累积吸烟量影响EGFR突变肺腺癌患者靶向药治疗结果：回顾性研究

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗已成为EGFR突变晚期肺腺癌患者的标准疗法。大多数患者在治疗约10-12个月后经历疾病进展，并且在某些患者亚组中观察到对EGFR-TKI的原发性耐药。研究人员提出各种对EGFR-TKI原发性耐药的机制，包括与吸烟有关的TKI耐药。EGFR突变在从不吸烟的非小细胞肺癌患者中很常见，大约30％的EGFR突变患者有吸烟史。

吸烟是晚期肺癌患者独立的不良预后因素。以前的研究将吸烟史分类为不吸烟者、戒烟者和当前吸烟者。人们逐渐意识到吸烟史的上述简单分类，不足以预测激活EGFR突变腺癌患者的预后。

这项研究分析了接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变阳性腺癌患者的医疗记录（包括吸烟史），调查患者的累积吸烟量是否为影响无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和EGFR-TKI疗效的独立因素。

患者特征

2006年1月至2016年11月期间，在韩国首尔建国大学医学中心对142名EGFR突变阳性晚期或复发性肺腺癌患者进行了回顾性分析。所有患者的中位年龄为65岁（范围54.3-75.7）年份）。在142名患者中，64.8％为女性，123名（86.6％）东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0-1。

有91名患者（64.1％）从不吸烟，51名患者（35.9％）是吸烟者。在51名吸烟者中，28名是戒烟者，23名是目前吸烟者。根据累积吸烟量，12名患者为轻度吸烟者（0-10包-年）；22名患者为中度吸烟者（11-30包-年）；17名患者为重度吸烟者（超过30包-年）。大多数从不吸烟者是女性，大多数吸烟者是男性。男性吸烟者的比例随着累积吸烟量的增加而增加，如上表所示（p=0.001）。阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种第二代不可逆酪氨酸激酶抑制剂。在EGFR-TKI吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼和奥希替尼中，大多数患者（n=107[75.4％]）选择吉非替尼，约59.2％的患者接受EGFR-TKI作为一线治疗。中位随访期为19.8个月。

对EGFR-TKI的反应

分析了患者对EGFR-TKI的反应和累积吸烟量之间的关联：比较客观反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）。随着累积吸烟量的增加，EGFR TKI的ORR显著降低（p=0.003）。

不管累积吸烟量如何，从不吸烟者，轻度吸烟者，中度吸烟者和重度吸烟者的DCR相似，约为80％-90％。在吸烟亚组中没有观察到DCR的显著差异（p=0.39）。

无进展生存期和总生存期

142名患者的中位PFS为10.3个月（95％CI：9.6-10.9）。从不吸烟者和不吸烟者的中位PFS分别为11.7个月，7.4个月（p=0.001），结论与以前的研究结果一致：吸烟者的PFS较短。

为了研究吸烟量与PFS的关系，将累积吸烟量细分为四类。从不吸烟者，轻度吸烟者，中度吸烟者和重度吸烟者的中位PFS分别为11.7个月，11.0个月，7.4个月和3.9个月（p<0.001;）。轻度吸烟者组的PFS与从不吸烟者组相似（11.0个月[95％CI：6.5-15.3]vs 11.7个月[95％CI：9.1-14.3];log-rank p = 0.63）。累积吸烟量高的吸烟者PFS显著较短（log-rank p<0.001）。累积吸烟量与中位PFS呈负相关，呈剂量依赖性，具有统计学意义。

在142名患者中，中位OS为26个月（95％CI：20.2-31.8）。从不吸烟者和吸烟者的中位OS分别为33.6个月，18.6个月（p=0.001）。

从不吸烟者，轻度吸烟者，中度吸烟者和重度吸烟者的中位OS分别为33.6个月（95％CI：24.9-42.3），26.3个月（95％CI：2.6-54.4），20.0个月（95％CI：11.0-29.0）和8.9个月（95％CI：2.2-19.6）（p<0.001）。少于10包-年轻度吸烟者的OS与从不吸烟者相似。随着累积吸烟量的增加，OS减少（log-rank p < 0.001）。

EGFR-TKI治疗生存结果的多变量分析

在PFS的单变量分析中，累积吸烟超过10包-年的中度和重度吸烟者PFS显著短于从不吸烟者或轻度吸烟者。此外，Cox比例风险模型显示，癌症晚期（p=0.02）和脑转移（p=0.001）也是患者PFS的显著不良预后因素。

在OS的单变量分析中，累积吸烟超过10包-年的中度和重度吸烟者风险比（HR）显著高于从不吸烟者或轻度吸烟者。在单变量分析中，性别，体力状态，癌症分期，脑转移和EGFR-TKI细胞系显著影响OS。单变量Cox回归分析结果表明，PFS和OS与累积吸烟量超过10包-年呈负相关。

对年龄，性别，ECOG体力状态，癌症初始分期和靶向治疗时机进行调整后，多变量分析显示，累积吸烟量超过10包-年是EGFR-TKI治疗后疾病进展显著且独立的预测因素（中度吸烟者[11-30包-年]：HR，4.00;95％CI，1.95-8.23和重度吸烟者[>30包-年]：HR，16.2;95％CI，6.37-61.6;p<0.001）。小于10包-年轻度吸烟者的HR与从不吸烟者没有差异（p=0.49）。

多变量分析还显示，累积吸烟量超过30包-年是OS的不良预测因素（HR 3.98;95％CI：1.84-8.28;p<0.001）。累积吸烟量超过30包-年可独立预测EGFR-TKI治疗EGFR突变患者的较差PFS和OS。

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