阿法替尼有效治疗EGFR突变肺腺癌后能不能停药

携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌对EGFR特异性酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如阿法替尼）非常敏感。阿法替尼(Afatinib、BIBW 2992、Gilotrif)可以持久阻断对ErbB家族受体（EGFR/ErbB1，HER2/ErbB2，ErbB3和ErbB4）的异常信号传导。与含顺铂的化疗相比，阿法替尼可改善无进展生存期，并显著改善EGFR外显子19缺失患者的总生存期。24个月无进展生存率达18％，有报道部分病例长期完全反应。然而，在疾病较稳定患者中EGFR-TKI是否可以停用尚不清楚。在这里，我们报告了一例EGFR突变肺腺癌病例对阿法替尼的长期反应，这种反应在停止治疗后持续。

病例报告

2013年5月，一名73岁的日本女性，无吸烟史，由于血清癌胚抗原（CEA）水平过高而被送往我院。患者东部肿瘤协作组体力状态评分为0。

CT显示，右下叶有41 mm肿块，右肺中叶有结节。对肺部肿块进行支气管镜检查，但无法做出诊断。

2013年7月，患者接受了右下肺叶切除术，淋巴结清扫术和右中叶节段切除术。病理诊断是pT4N2M0期IIIB腺癌，EGFR外显子19缺失。

患者接受了四个周期的顺铂和长春瑞滨辅助化疗。2014年2月，患者出现四肢瘀斑和血痰，血清血小板计数降至5x109/L。她被血液病医生诊断为特发性血小板减少性紫癜（ITP），并接受口服泼尼松龙（30mg，每天一次）治疗。2014年10月，患者血清CEA水平升至55.2 ng/mL，CT和超声检查显示肝脏1-2段转移。

治疗

根据其EGFR突变状态，患者接受阿法替尼（30mg，每天一次）治疗。5个月后，CT扫描和超声检查显示肝转移消失，血清CEA水平从69.9ng/mL降至2.6 ng/mL。阿法替尼治疗2年后停止，患者因ITP伴重度血栓形成接受了脾切除术。在手术前需停用阿法替尼，因为野生型EGFR抑制可能延迟手术后上皮伤口愈合。

结果和随访

手术后，患者出现腹腔内脓肿，需要经皮引流及抗生素治疗3个月。幸运的是，在随访CT和超声检查中没有明显的疾病复发迹象。因此，没有重新开始阿法替尼治疗。最终，在治疗脓肿期间实现并维持了持续的完全反应。目前，患者仍在接受随访，阿法替尼已停药超过18个月。

讨论

据我们所知，EGFR-TKI停药后长期维持完全反应的病例较少，停止阿法替尼治疗后EGFR突变肺腺癌反应长期持续也是一种罕见的情况。本病例报告中有两个问题特别重要：（1）对阿法替尼的彻底完全反应，（2）停止治疗后反应长期持续。

首先，该病例的完全反应可能是由于肿瘤内异质性低和突变（EGFR突变除外）负荷低。EGFR-TKI的客观反应率约为60％，但只有少数病例获得完全反应。吸烟与由于烟草致癌物引起的DNA错误复制造成的突变负担增加有关。肺部的遗传变异性和肿瘤内异质性癌症使其治疗复杂化。一些研究证实了肿瘤异质性对EGFR-TKI反应的影响。在该病例中，认为肝转移是对EGFR-TKI反应的相对均质细胞。

其次，有一些报告显示，接受EGFR-TKI治疗的患者完全反应持续超过2年。EGFR-TKI通过与ATP竞争酪氨酸激酶结构域的结合位点来抑制细胞生长，并且还可以诱导细胞凋亡。此外，阿法替尼被认为具有很高的无进展生存率，因为它在ErbB家族成员中具有广谱活性，并且与活性ErbB家族受体的结合是不可逆的。

本病例报告表明，对阿法替尼实现持久反应的一些病例有望停止EGFR-TKI治疗。用于监测残留疾病的高灵敏度方法将允许医生优化治疗方案，包括调整治疗期和EGFR-TKI剂量。

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