艾乐替尼有耐药性吗？

艾乐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂靶向ALK和RET.2015年底，美国食品药品监督管理局就已经批准使用艾乐替尼治疗晚期(转移性)ALK阳性非小细胞肺癌，适用于经克唑替尼治疗后病情恶化或不耐受的患者。2018年，阿来替尼获批在中国上市。迄今为止，阿来替尼已获全球58个国家批准，用于ALK阳性晚期NSCLC的初始（一线）治疗。但是靶向药都有耐药性，那么艾乐替尼有耐药性吗？

艾乐替尼是很多ALk非小细胞肺癌患者所常用的二线抗癌靶向药物，对于很多患者来说一线ALK靶向药物克唑替尼虽然疗效不错，但是往往在服药不到1年的时间里就会出现耐药性。阿来替尼是传统的分子靶向药，一般10-12个月之后，50%左右的患者就耐药了，多数患者往往在1年-2年内出现对阿来替尼耐药。

艾乐替尼耐药的原因：1. 激酶区二次突变。约37%属于ALK继发性耐药突变。这其中又分为ALK激酶区突变(28%)和ALK基因拷贝数扩增 (9%)。ALK激酶区突变是最早明确的耐药机制，其突变种类包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N。其中数量上微占优势的是L1196M。目前发现如患者发生耐药后，其ALK基因发生第二次突变的类型可会包括一种或多种突变形式。

2. 旁路激活。ALK通路抑制后，肿瘤会出现其他的驱动基因及其相关信号通路异常来取代ALK基因，从而导致耐药的情况发生。最常见的基因是EGFR、KRAS等。3.未知及肿瘤异质性。所以艾乐替尼耐药之后，患者也不要慌张，首先要寻找到耐药原因，才能有效的对症下药，更好的处理艾乐替尼耐药。

与一代靶向药物吉非替尼比较，阿来替尼降低肺癌进展风险和治疗失败风险达26%，治疗两年后接受阿来替尼治疗的无进展患者数是接受吉非替尼治疗的两倍。因为阿来替尼可以与EGFR不可逆结合，所以阿来替尼的抗耐药性也比较强大，正常人服用阿来替尼出现耐药，可会在6个月到18个月左右出现耐药。在阿来替尼的耐药之后，不要着急地使用ALK的三代靶向药物劳拉替尼(3922)，一定要再重新进行一项基因检测，寻找发生耐药的机制，对症治疗，正确的药物选择可以从中获益更多的生存期。

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