卡博替尼治疗去势抵抗前列腺癌和骨转移：剂量范围研究

恶性前列腺癌患者90％会发生骨转移，相应的死亡率也较高。骨转移涉及前列腺癌细胞、成骨细胞、破骨细胞、骨基质和内皮细胞之间的复杂相互作用。在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗方面取得了进展，但骨转移的有效管理仍然是未满足的重要医疗需求。

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种小分子激酶抑制剂。

本研究旨在确定伴骨转移mCRPC患者中较低起始剂量卡博替尼的疗效和耐受性。预设主要结果是骨扫描反应（BSR），定义为使用计算机辅助检测系统测得骨扫描病变面积（BSLA）减少≥30％。

患者特征

该研究共36名受试者入组。受试者在2011年5月至2011年12月期间接受治疗。上表总结了受试者的基线特征。数据截止日期为2012年12月4日。

骨扫描反应

使用适应性反应方案，确定剂量水平+1（60mg），剂量水平0（40mg）和剂量水平-1（20mg）中最低活性卡博替尼剂量。主要终点是第6周BSR。

队列1受试者

共12名受试者入组剂量水平0（每天一次40mg）。一名受试者由于基线疲劳和厌食症的恶化而在2周后停止治疗。另外招募一名受试者以保持可评估受试者数量达到11名。可评估受试者中，10名（91％）在6周时表现出BSR，其中1名完全反应CR，9名部分反应PR和1名疾病稳定SD。中位BSLA下降62％。

患者反应较持久。10名可评估受试者中，9名（90％）在12周时确认BSR（3名CR，6名PR，1名SD）。在第6或12周时没有受试者需要减少剂量或延迟给药。研究中位时限为30周（范围，2至57周）。6名受试者由于疾病进展PD、2名受试者由于与卡博替尼无关的并发症、4名受试者由于药物相关不良事件（AE）停药。

队列2受试者

每天一次40mg剂量组有≥8名受试者反应，第二队列11名受试者以剂量水平-1（每天一次20mg）入组。在6周时10名受试者可评估。10名（10％）受试者中1名PR，5名SD，4名PD。没有受试者在6或12周需要剂量减少或延迟给药。

根据研究方案，在第6周后将5名受试者剂量递增至剂量水平+2（每天一次100mg）。这5名受试者中的3名在12周时达到PR。因此，该队列中的12周最佳反应是：11名受试者中4名（36％）PR。

研究中位时限为26周（范围4-45周，包括剂量增加的受试者）。7名受试者由于PD、2名受试者由于与卡博替尼无关的并发症、2名受试者由于药物相关AE停药。

扩展队列

每天一次20mg剂量只有少于6名受试者反应，在剂量水平0（每天一次40mg）招募13名受试者扩增队列。13名受试者中有6名（46％）在6周时出现PR，7名受试者SD。在12周时，10名可评估受试者中有6名（60％）PR。在6周时SD的三名受试者在12周时PR。因此，12周内最佳反应为：13名受试者中的9名（69％）PR。

在6或12周时没有受试者需要减少剂量或延迟给药。研究中位时限为19周（范围，6至51周）。8名受试者由于PD、1名受试者由于与卡博替尼无关的并发症、1名受试者（41周后）撤回知情同意、2名受试者由于药物相关AE停药。

血清前列腺特异性抗原(PSA)水平

研究开始以及研究期间每3周测量血清PSA。考虑到每天一次20mg的BSR率低，接受每日40mg治疗的受试者（队列1和扩展队列）报告PSA变化。在6周时，每个受试者的BSLA和PSA变化如上图所示。

在24名可评估受试者中，有13名（54％）BSLA和PSA变化不一致。一名受试者治疗后PSA下降>50％。

安全性和耐受性

在任何剂量水平下前12周内均没有减少剂量。总共36名（5.6％）受试者，第6周时有2名因药物相关AE而停止治疗，12周时有4名（11％）因药物相关AE而停药。

对于每天一次40mg剂量的25名受试者，12周内3名（12％）由于药物相关AE停止治疗：第2周时1名受试者基线疲劳和厌食恶化（2级），第6和12周时2名受试者静脉血栓栓塞事件（VTE，3级）。其他三名受试者在卡博替尼长时间（>12周）暴露后出现药物相关AE，导致停药：一名受试者19周（2级厌食和体重减轻），一名33周（2级腹泻，厌食和体重减轻），另一名57周（3级体重减轻和中性粒细胞减少，没有发烧或感染记录）。

对于每日20mg剂量的受试者，没有出现导致治疗中断的药物相关AE。按照研究方案对五名受试者增加剂量。第11周和第26周因药物相关3级VTE而停止治疗的两名受试者当时接受每天一次100mg剂量治疗。

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