胃肠道间质瘤(GIST)是起源于胃肠道的最常见肉瘤。瑞格非尼(regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga)是一种新型口服多激酶抑制剂。一项多中心试验评估了既往伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后转移性GIST患者中瑞格非尼的效果。在该2期试验中,瑞格非尼显示出对多激酶抑制剂耐药GIST的活性,一些患者出现部分反应,持续疾病稳定的发生率高,中位无进展生存期(PFS)10个月,高血压和手-足皮肤反应等3级不良事件的发生率为预期水平。
基于这些数据和临床前基本原理,研究人员进行了这项随机安慰剂对照的3期试验(GRID;NCT01271712),以明确评估先前伊马替尼和舒尼替尼失败后,转移性和/或无法手术切除的GIST患者中瑞格非尼的疗效和安全性。
患者特征
2011年1月至8月期间,筛选了240名患者,199名患者随机接受瑞格非尼(n=133)或安慰剂(n=66)治疗。一名随机分配到瑞格非尼组的患者未接受治疗。两组的基线特征和既往治疗状况相似:193名(97.0%)患者在伊马替尼和舒尼替尼治疗后疾病进展,只有6名患者(3.0%)对伊马替尼不耐受。值得注意的是,199名患者中有86名(43.2%)因GIST之前接受≥3线抗癌治疗。
当达到144例PFS事件的预定标准时,进行最终分析:在瑞格非尼组133名患者(60.9%)中有81例事件(66.9%),安慰剂组中66名患者(95.5%)中有63例事件。在双盲期,瑞格非尼组中38名(28.6%)和安慰剂组中的7名(10.6%)停止了研究治疗。最常见原因是放射学证实出现疾病进展。
在数据截止日期(2012年1月26日),瑞格非尼组133名患者中53名(39.8%)和安慰剂组66名患者中的3名(4.5%)仍在继续接受双盲治疗。瑞格非尼组中另外41名患者(30.8%)在疾病进展后继续接受开放标记的瑞格非尼治疗,在进行分析时其中仍有24名(18.0%)接受瑞格非尼治疗。在安慰剂组中,56名患者(84.8%)在进展后交叉接受开放标记的瑞格非尼,并且33名(50.0%)在数据截止时仍在接受治疗。
在双盲期间,瑞格非尼组的中位治疗时间为22.9周(均值20.2周),安慰剂组中位治疗时间为7.0周(均值9.1周)。双盲治疗期间,瑞戈非尼组的中位日剂量为146.8mg(平均日剂量为139.8mg),安慰剂组为160mg(平均日剂量159.5mg)。在瑞格非尼组中,患者的服药剂量为原计划的78.0%;安慰剂组中,为原计划的83.8%。
疗效
根据设盲的中心评估,瑞格非尼组中位PFS为4.8个月,安慰剂组为0.9个月(HR 0.27,95%CI 0.19-0.39;p<0.0001),满足研究的主要终点。瑞格非尼的3个月和6个月PFS率分别为60%和38%,安慰剂分别为11%和0%。研究者评估显示,瑞格非尼组的中位PFS为7.4个月,安慰剂组为1.7个月(HR 0.22,95%CI 0.14-0.35;p<0.001)。安慰剂组中56名患者在进展后交叉至开放标记瑞格非尼组的中位PFS(研究者评估)为5.0个月。瑞格非尼组与安慰剂组之间的总体生存情况OS无统计学差异(HR 0.77,95%CI 0.42-1.41;p=0.119)。
两治疗组中,没有患者出现完全反应,瑞格非尼组133名患者中的6名、安慰剂组66名患者中的1名部分反应PR,客观反应率ORR分别为4.5%和1.5%。在瑞格非尼组中,以病情稳定为最佳反应(发生在任何时间,持续任意时间)的发生率为71.4%(95/133名患者),在安慰剂组中为33.3%(22/66名患者)。两组中具有临床意义的疾病控制率DCR分别为52.6%(70/133名患者)和9.1%(6/66名患者)。
安全性
在双盲期间,瑞格非尼组中所有132名可评估患者和安慰剂组中66名患者中的61名(92.4%)出现了不良事件。瑞格非尼组中有130名(98.5%)报告了药物相关不良事件,安慰剂组中有45名(68.2%)报告。瑞格非尼组中有81名(61.4%)、安慰剂组9名(13.6%)患者出现了3级或以上药物相关不良事件。最常见的3级或以上瑞格非尼相关不良事件是高血压(31/132例患者,23.5%)、手足皮肤反应(26/132例患者,19.7%)和腹泻(7/132)患者,5.3%)。
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