吉非替尼vs多西紫杉醇治疗日本非小细胞肺癌患者III期V-15-32研究

在日本，一线铂类治疗失败后，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者常接受二线多西紫杉醇治疗。然而，多西紫杉醇可能出现显著不良事件，尤其是3级至4中性粒细胞减少症（多西紫杉醇75 mg/m2和60 mg/m2发生率分别为40-67％和63-73％）。在北美和欧洲国家，多西紫杉醇、培美曲塞和厄洛替尼是NSCLC的二线治疗方案。

吉非替尼（Gefitinib、Geftinat、Iressa、易瑞沙、ZD1839）是一种口服表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

在II期试验（IDEAL 1和2）中，吉非替尼250 mg/d治疗晚期NSCLC，反应率12％至18％，中位生存期为7.0至7.6个月。与总体人群相比，IDEAL 1试验中的一部分日本患者表现出更高的反应率（27.5％）和更长的中位生存期（13.8个月）。难治性NSCLC患者的III期研究显示，与安慰剂相比，吉非替尼与总体生存率改善无关。亚组分析显示，与安慰剂相比，亚洲患者的生存期（风险比[HR]，0.66;95％CI，0.48至0.91;P=.010;中位生存期，9.5 v 5.5个月）和从不吸烟者的生存期（HR，0.67;95％CI，0.49至0.92;P=.012;中位生存期，8.9 v 6.1个月）有统计学显著的增加。

这里报告的是一项III期研究，比较靶向治疗药物（吉非替尼）与化疗（多西紫杉醇）对日本晚期/转移（IIIB期至IV期）或复发性NSCLC患者总生存期的影响，这些患者接受过一种或两种化疗。

患者特征

共有来自50个研究所的490名患者被随机分组。在意向治疗人群中，245名患者被随机分配到吉非替尼，244名患者被随机分配到多西紫杉醇；因不符合临床试验规范，一名患者被排除。

生存数据

在数据截止时，总死亡率为62.6％，中位随访时间为21个月。根据预定标准（HR的上限CI≤1.25），未证明总生存期的非劣效性（HR，1.12;95.24％CI，0.89至1.40）。然而，总生存率没有明显的统计学差异（P=.330）。

考虑到已知预后因素不平衡的Cox分析显示，HR为1.01（95％CI，0.80至1.27;P=.914），表明有利于多西紫杉醇的人口统计学不均衡可能对总体生存结果产生一些影响。

吉非替尼的中位生存期和1年生存率分别为11.5个月和47.8％，多西紫杉醇分别为14.0个月和53.7％。

分析显示，无进展生存期PFS没有显著差异（HR，0.90;95％CI，0.72至1.12;P=.335）;两种治疗的中位PFS均为2.0个月。针对协变量调整的Cox分析得到类似的PFS结果（HR，0.81;95％CI，0.65至1.02;P=.077）。

肿瘤反应

对于客观反应率ORR，吉非替尼在统计学上优于多西紫杉醇（22.5％vs 12.8％;比值比，2.14;95％CI，1.21至3.78;P=.009;表2）。就疾病控制率DCR而言，吉非替尼类似于多西紫杉醇（34.0％vs 33.2％;比值比，1.08;95％CI，0.69至1.68;P=.735）。研究者判断的主要ORR结果与独立评估委员会评估的结果基本一致。

症状和生活质量改善

与多西他赛相比，吉非替尼的QoL改善率显示出统计学显著获益（FACT-L：23.4％vs 13.9％;P=.023;TOI：20.5％vs 8.7％;P=.002），但LCS改善率没有显著差异（22.7％vs 20.4％;P=.562）。

安全性

与多西紫杉醇相比，吉非替尼剂量中断或延迟发生率较低（分别为26％和52％）。治疗组之间严重AE或AE导致停药的频率没有临床相关差异（表3）。与多西紫杉醇相比，吉非替尼3-4级AE的发生率较低（40.6％vs 81.6％）。

吉非替尼最常见的AE是皮疹/痤疮（76.2％）和腹泻（51.6％），多西他赛最常见的AE是中性粒细胞减少症（79.5％）和脱发（59.4％;表4）。与吉非替尼（8.2％）相比，多西紫杉醇（73.6％）的3至4级中性粒细胞减少发生率更高。接受吉非替尼和多西紫杉醇治疗的患者间质性肺病发生率分别为5.7％（n=14）和2.9％（n=7）。

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