图卡替尼(Tucatinib)的适应症与副作用

图卡替尼（Tucatinib、Tukysa、妥卡替尼）是由美国Seagen公司研发的一种口服酪氨酸激酶抑制剂，专门靶向HER2蛋白。它通过抑制HER2信号通路，有效控制肿瘤细胞增殖与扩散，尤其对HER2阳性乳腺癌和结直肠癌疗效显著。2020年获美国FDA批准，用于治疗晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌，包括脑转移患者，还获批用于RAS野生型HER2阳性转移性结直肠癌。

图卡替尼适应症

1、转移性乳腺癌

图卡替尼联合曲妥珠单抗、卡培他滨，适用于治疗不可切除局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，包括伴脑转移患者，且患者既往在转移性阶段已接受过一种或多种抗HER2方案治疗。

2、不可切除或转移性结直肠癌

图卡替尼联合曲妥珠单抗，适用于治疗RAS野生型、HER2阳性不可切除或转移性结直肠癌成人患者，且患者既往经氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康为基础的化疗后疾病进展。

该适应症基于肿瘤缓解率及缓解持续时间获得加速批准，后续是否继续获批，取决于确证性临床试验中临床获益的验证与描述。

图卡替尼用法用量

1、推荐剂量

转移性乳腺癌

推荐剂量：300mg，口服，每日两次，联合曲妥珠单抗与卡培他滨，持续用药至疾病进展或出现不可耐受毒性。

不可切除或转移性结直肠癌

推荐剂量：300mg，口服，每日两次，联合曲妥珠单抗，持续用药至疾病进展或出现不可耐受毒性。

2、用药指导

整片吞服，不可咀嚼、压碎或掰开。片剂破损、开裂时不得服用。

每12小时一次，每日固定时间服用，可与或不与食物同服。

若呕吐或漏服，按原定时间服用下一剂，不可补服。

联合用药剂量卡培他滨推荐剂量：1000mg/m²，口服，每日两次，餐后30分钟内服用，可与图卡替尼同服。曲妥珠单抗与卡培他滨的详细用法参见其完整处方信息。

3、重度肝功能损害剂量调整

重度肝功能损害（Child-PughC）患者，推荐剂量减至200mg，口服，每日两次。

4、联用强效CYP2C8抑制剂剂量调整

避免与强效CYP2C8抑制剂合用。若无法避免，图卡替尼剂量减至100mg，每日两次。停用强效抑制剂3个消除半衰期后，恢复至抑制剂使用前的原剂量。

图卡替尼不良反应

图卡替尼联合曲妥珠单抗、卡培他滨用于转移性乳腺癌患者时，最常见不良反应（≥20%）为：腹泻、掌跖红细胞感觉障碍综合征、恶心、肝毒性、呕吐、口腔炎、食欲下降、贫血和皮疹。

图卡替尼联合曲妥珠单抗用于不可切除或转移性结直肠癌患者时，最常见不良反应（≥20%）为：腹泻、疲劳、皮疹、恶心、腹痛、输注相关反应和发热。

图卡替尼禁忌症

尚不明确。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

图卡替尼注意事项

1、腹泻

图卡替尼可引起重度腹泻，包括脱水、低血压、急性肾损伤甚至死亡。

出现腹泻时，应根据临床指征给予止泻治疗，并进行必要的检查以排除其他腹泻原因。根据腹泻严重程度，暂停给药、减量或永久停用图卡替尼。

2、肝毒性

图卡替尼可引起重度肝毒性。

开始治疗前、治疗期间每3周及临床需要时，监测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）及胆红素。根据肝毒性严重程度，暂停给药、减量或永久停用图卡替尼。

3、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果及作用机制，孕妇使用图卡替尼可对胎儿造成伤害。在动物生殖毒性研究中，妊娠大鼠与兔在器官形成期给予图卡替尼，当母体暴露量（AUC）达到人体推荐剂量暴露量的1.3倍及以上时，可导致胚胎-胎儿死亡、胎儿体重降低及胎儿畸形。

告知孕妇及育龄女性本品对胎儿的潜在风险。建议育龄女性在使用图卡替尼期间及末次给药后1周内采取有效避孕措施。建议男性患者在其女性伴侣为育龄期时，于治疗期间及末次给药后1周内采取有效避孕措施。

图卡替尼与曲妥珠单抗、卡培他滨联用，有关妊娠及避孕信息参见曲妥珠单抗与卡培他滨完整处方信息。

图卡替尼特殊人群用药

1、妊娠

图卡替尼与曲妥珠单抗、卡培他滨联用，妊娠相关信息参见曲妥珠单抗与卡培他滨完整处方信息。

根据动物研究及作用机制，孕妇使用图卡替尼可对胎儿造成伤害。目前尚无孕妇使用图卡替尼的人体数据以评估药物相关风险。动物生殖研究显示，妊娠大鼠与兔在器官形成期给予图卡替尼，当母体暴露量达到人体推荐剂量暴露量的1.3倍及以上时，可导致胚胎-胎儿死亡、胎儿体重降低及胎儿畸形。告知孕妇及育龄女性本品对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

图卡替尼与曲妥珠单抗、卡培他滨联用，哺乳期相关信息参见曲妥珠单抗与卡培他滨完整处方信息。

尚无数据显示图卡替尼或其代谢产物可进入人乳或动物乳汁，或对母乳喂养婴儿及乳汁分泌产生影响。由于存在对母乳喂养婴儿发生严重不良反应的潜在风险，建议女性在使用图卡替尼期间及末次给药后1周内不要哺乳。

3、育龄期男女

孕妇使用图卡替尼可对胎儿造成伤害。图卡替尼与曲妥珠单抗、卡培他滨联用，避孕及不孕相关信息参见曲妥珠单抗与卡培他滨完整处方信息。

妊娠检测

开始图卡替尼治疗前，确认育龄女性的妊娠状态。

避孕

女性：建议育龄女性在治疗期间及末次给药后1周内采取有效避孕措施。

男性：建议男性患者在其女性伴侣为育龄期时，于治疗期间及末次给药后1周内采取有效避孕措施。

不孕

根据动物研究结果，图卡替尼可能损害男性与女性生育能力。

4、儿科使用

图卡替尼在儿科患者中的安全性与有效性尚未确立。

5、老年使用

在HER2CLIMB研究中，接受图卡替尼治疗的患者中有82例≥65岁，其中8例≥75岁。≥65岁患者严重不良反应发生率为34%，＜65岁患者为24%。≥65岁患者最常见的严重不良反应为腹泻（9%）、呕吐（6%）、恶心（5%）。≥65岁与年轻患者的总体疗效无明显差异。≥75岁患者数量过少，无法评估疗效或安全性差异。

在MOUNTAINEER研究中，12例患者≥65岁，因数量不足无法评估疗效或安全性差异。

6、肾功能损害

不推荐重度肾功能损害患者（肌酐清除率＜30mL/min，Cockcroft-Gault公式估算）使用图卡替尼联合卡培他滨与曲妥珠单抗，因卡培他滨禁用于重度肾功能损害患者。重度肾功能损害相关信息参见卡培他滨完整处方信息。

轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量。

7、肝功能损害

重度肝功能损害（Child-PughC）患者图卡替尼暴露量升高，需减量。

轻度（Child-PughA）或中度（Child-PughB）肝功能损害患者无需调整图卡替尼剂量。

图卡替尼药物过量

尚不明确。

图卡替尼药代动力学

图卡替尼在50mg～300mg剂量范围内，AUC₀₋∞与Cmax呈剂量比例性增加。达稳态时间约4天。图卡替尼AUC蓄积倍数为2.0～2.5倍。

吸收

图卡替尼血浆达峰中位时间约2小时（范围1～4小时）。

食物影响

高脂餐后单次口服图卡替尼，平均AUC₀₋∞升高1.5倍，Tmax从1.5小时延至4小时，Cmax不变。食物对药代动力学的影响无临床意义。

分布

转移性乳腺癌患者稳态表观分布容积为903L，结直肠癌患者为829L。血浆蛋白结合率为97.1%。稳态时，图卡替尼及其代谢物ONT-993在脑脊液中的浓度与游离血药浓度相当。

消除

转移性乳腺癌患者：有效半衰期约11.9小时，表观清除率53L/h。

转移性结直肠癌患者：有效半衰期约16.4小时，表观清除率89L/h。

代谢

图卡替尼主要经CYP2C8代谢，部分经CYP3A代谢。

排泄

单次口服300mg放射性标记图卡替尼后，13天内总回收率约90%：

粪便排泄约86%（原形药物16%）。

尿液排泄约4.1%。

血浆中放射性活性约76%为原形药物，19%为已鉴定代谢产物，5%未归属。