塞尔帕替尼(Selpercatinib)简版说明书

适应症

塞尔帕替尼为选择性RET抑制剂，单药适用于以下RET基因改变相关肿瘤的治疗：

成人患者：

既往未接受过RET抑制剂治疗的晚期RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)。

当非RET靶向治疗临床获益有限或已穷尽时，用于晚期RET融合阳性实体瘤。

≥12岁青少年及成人患者：

放射性碘难治性(若适用放射性碘治疗)晚期RET融合阳性甲状腺癌。

晚期RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)。

用法用量

(一)用药前要求

塞尔帕替尼治疗需由具有抗癌药物治疗经验的医生启动和监督。所有患者用药前必须通过经验证的方法确认存在RET基因改变(甲状腺髓样癌需确认RET突变，其他肿瘤需确认RET融合)。

(二)推荐剂量

基于体重的起始剂量如下：

体重＜50kg：120mg口服，每日两次。

体重≥50kg：160mg口服，每日两次。

若用药期间发生呕吐或漏服，无需补服，按原计划时间服用下一剂即可。治疗需持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

(三)联合用药的剂量调整

若需联合使用强效CYP3A抑制剂，当前塞尔帕替尼剂量需减少50%；停用强效CYP3A抑制剂后，待抑制剂经过3-5个半衰期，恢复至联用前的剂量。

(四)给药方式

口服给药；需整粒/整片吞服，不可打开、咀嚼、碾碎或掰开；若无法吞服大规格片剂，可选择小规格片剂组合以达到目标剂量；

每日两次服药时间尽量固定，可与或不与食物同服；

若需联用质子泵抑制剂，需随餐服用塞尔帕替尼；若联用H2受体拮抗剂，需在服药前2小时或服药后10小时使用。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

特殊人群用药

(一)老年人

基于年龄无需调整剂量。65岁及以上患者与年轻患者的不良事件发生率和治疗有效性无总体差异，但≥75岁患者数据有限。

(二)肾功能损伤

轻度、中度或重度肾功能损伤患者无需调整剂量；终末期肾病或透析患者无可用数据。

(三)肝功能损伤

轻度(Child-PughA级)或中度(Child-PughB级)损伤：无需调整剂量，需密切监测。

重度(Child-PughC级)：推荐剂量为80mg口服，每日两次。

(四)儿科人群

＜12岁儿童禁用。

≥12岁可用于RET突变型甲状腺髓样癌和RET融合阳性甲状腺癌，需按体重给药。

用药期间需监测骨骺生长板(尤其是开放性骨骺的青少年)，若出现生长板异常，需结合风险-获益评估决定是否暂停或停药。

(五)生育能力与避孕

育龄期女性用药期间及末次给药后至少1周内，必须采取高效避孕措施；

有育龄期女性伴侣的男性，用药期间及末次给药后至少1周内需采取有效避孕措施；

基于动物研究，塞尔帕替尼可能损害男性和女性生育能力，建议治疗前咨询生育力保存相关事宜。

(六)妊娠与哺乳

妊娠期禁用(动物研究显示有生殖毒性，人类数据缺乏)，仅在潜在获益大于胎儿风险时使用；

哺乳期禁用，用药期间及末次给药后至少1周内停止哺乳(是否经人乳分泌未知，存在潜在风险)。

(七)驾驶与操作机器

可能出现疲劳或头晕，对驾驶和操作机器的能力有轻微影响，用药期间需谨慎。

警告和预防措施

间质性肺病(ILD)/肺炎

可能发生严重、危及生命或致死性ILD/肺炎。需监测呼吸困难、咳嗽、发热等肺部症状，出现疑似症状立即暂停用药并排查，根据严重程度选择暂停、减量或永久停药。

转氨酶升高

59.4%患者出现ALT升高，61%出现AST升高，14.1%和9.5%分别为3/4级升高。用药前需检测基线肝功能，前3个月每2周监测1次，之后3个月每月监测1次，此后根据临床需要调整，出现异常需按前述规则调整剂量。

高血压

44.8%有高血压史患者、41.7%无高血压史患者会出现治疗相关血压升高，19.8%(总人群)出现3级高血压。用药前需控制血压，治疗期间定期监测，必要时启动降压治疗，血压无法控制时永久停药。

QT间期延长

可能延长QT间期，先天性长QT综合征、获得性长QT综合征或心律失常高风险患者慎用。用药前需确保QTcF≤470ms且电解质正常，用药后第1周、前6个月每月监测心电图和电解质，腹泻/呕吐患者增加监测频率，纠正低钾/低镁/低钙后再用药，联用延长QT间期药物时需加强监测。

甲状腺功能减退

常见不良反应，用药前需检测基线甲状腺功能，治疗期间定期复查，若出现甲减需按标准治疗；注意塞尔帕替尼可能抑制甲状腺素(T4)向三碘甲状腺原氨酸(T3)转化，左甲状腺素替代治疗效果不佳时可补充碘塞罗宁。

超敏反应

多发生于曾接受抗PD-1/PD-L1免疫治疗的NSCLC患者，表现为发热、皮疹、关节痛/肌痛伴血小板减少或转氨酶升高。出现后需暂停用药并启动激素治疗，按前述规则调整剂量。

出血事件

可能发生严重甚至致死性出血(如脑出血、咯血)。出现危及生命或复发的严重出血时永久停药。

肿瘤溶解综合征(TLS)

高风险人群(高肿瘤负荷、慢性肾功能不全、少尿、脱水、低血压、酸性尿)需密切监测，必要时予以水化等预防。

儿科患者股骨骨骺滑脱

＜18岁患者可能出现，需监测髋/膝关节疼痛、不明原因跛行，及时干预。

严重皮肤不良反应(SCARs)

包括可能致死的史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)。若出现皮疹、黏膜溃疡、皮肤剥脱等症状，立即停药并就医，确诊SJS后禁止再次使用。

强效CYP3A诱导剂

禁止联用(如卡马西平、利福平、圣约翰草等)，否则会显著降低塞尔帕替尼疗效。

药物相互作用

(一)其他药物对塞尔帕替尼的影响

塞尔帕替尼主要通过CYP3A4代谢，也是P-gp和BCRP底物：

升高塞尔帕替尼浓度：联用强效CYP3A和/或P-gp抑制剂(如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦等)时，需按前述规则减少塞尔帕替尼剂量。

降低塞尔帕替尼浓度：禁止联用强效CYP3A4诱导剂(如利福平、卡马西平、圣约翰草等)，否则暴露量可降低70%-87%。

(二)塞尔帕替尼对其他药物的影响

1、升高其他药物浓度

敏感CYP2C8底物(如瑞格列奈、紫杉醇等)：避免联用(可使瑞格列奈AUC升高188%)；

敏感CYP3A4底物(如咪达唑仑、辛伐他汀等)：避免联用(可使咪达唑仑AUC升高54%)；

P-gp底物(如地高辛、达比加群等)：需谨慎联用，尤其治疗窗窄的药物(如地高辛，可使达比加群AUC升高38%)。

2、降低其他药物疗效

可能抑制D2脱碘酶，减少左甲状腺素向活性T3转化，导致左甲状腺素替代治疗效果不佳，必要时补充碘塞罗宁。

3、影响胃pH的药物

联用质子泵抑制剂时，空腹服用会降低塞尔帕替尼暴露量，需随餐服用；

联用H2受体拮抗剂时，需间隔2小时以上服用。

不良反应

(一)总体安全性特征

基于LIBRETTO-001(I/Ⅱ期)、LIBRETTO-431(Ⅲ期)、LIBRETTO-531(Ⅲ期)三项研究整合数据，最常见的严重不良反应(≥1%)为肺炎(5.3%)、出血(2.4%)、腹痛(2.1%)、血钠降低(2.0%)、腹泻(1.5%)、超敏反应(1.4%)、呕吐(1.3%)、肌酐升高(1.3%)、发热(1.3%)、尿路感染(1.3%)、ALT升高(1.0%)、AST升高(1.0%)。8.8%患者因不良事件永久停药，最常见原因为ALT升高(0.7%)、疲劳(0.5%)、AST升高(0.4%)。

(二)按系统分类的不良反应

感染及侵染类疾病：尿路感染(十分常见)、肺炎(十分常见)。

免疫系统疾病：超敏反应(常见)。

内分泌疾病：甲状腺功能减退(十分常见)；代谢及营养类疾病；食欲减退(十分常见)。

神经系统疾病：头痛(十分常见)、头晕(十分常见)。

心脏疾病：QT间期延长(十分常见)。

血管及淋巴管类疾病：高血压(十分常见)、出血(十分常见)。

呼吸系统、胸及纵隔疾病：间质性肺病/肺炎(常见)、乳糜胸(常见)。

胃肠系统疾病：腹泻(十分常见)、口干(十分常见)、腹痛(十分常见)、便秘(十分常见)、恶心(十分常见)、呕吐(十分常见)、口腔炎(十分常见)、乳糜腹水(常见)。

皮肤及皮下组织疾病：皮疹(十分常见)、史蒂文斯-约翰逊综合征(未知)。

肌肉骨骼及结缔组织疾病：股骨头骨骺滑脱(常见)。

生殖系统及乳腺疾病：勃起功能障碍(十分常见)。

全身性疾病及给药部位反应：水肿(十分常见)、疲劳(十分常见)、发热(十分常见)。

检查指标异常：AST升高(十分常见)、ALT升高(十分常见)、血钙降低(十分常见)、淋巴细胞减少(十分常见)、白细胞减少(十分常见)、白蛋白降低(十分常见)、肌酐升高(十分常见)、血钠降低(十分常见)、碱性磷酸酶升高(十分常见)、血小板减少(十分常见)、总胆红素升高(十分常见)、中性粒细胞减少(十分常见)、血红蛋白降低(十分常见)、血镁降低(十分常见)、血钾降低(十分常见)。

(三)特定不良反应详情

转氨酶升高：中位发生时间为用药后4.4-6.1周，需按规则调整剂量；

QT间期延长：8.1%(LIBRETTO-001)、5.1%(LIBRETTO-431)、3.7%(LIBRETTO-531)患者QTcF＞500ms，无尖端扭转型室速报告，0.2%患者因QT延长永久停药；

高血压：基线收缩压中位升高32mmHg，44.8%有高血压史、41.7%无高血压史患者出现治疗相关高血压，19.8%出现3级高血压，0.2%因高血压永久停药；

超敏反应：整体发生率5.7%，曾接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者发生率更高(16.6%)，中位发生时间1.7-4.4周；

出血事件：2.5%患者出现≥3级出血，0.5%为致死性出血(如脑出血、咯血)，中位发生时间10.7-34.1周。

(四)特殊人群不良反应

儿科患者：＜18岁患者中股骨头骨骺滑脱发生率为6.4%，无其他独特安全性信号；

老年患者：≥65岁患者严重不良事件发生率高于＜65岁患者，≥85岁患者停药率更高。

禁忌症

对塞尔帕替尼或任何辅料过敏者禁用。

贮存方法

有效期3年；无需特殊贮存条件，置于儿童无法触及和看到的地方。