FDA批准礼来公司塞尔帕替尼(Retevmo)，为首个且唯一用于RET基因融合阳性晚期或转移性实体瘤成人患者的RET抑制剂，不限肿瘤类型

2022年9月21日，礼来公司今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准塞尔帕替尼(Retevmo)（selpercatinib，40mg及80mg胶囊）用于既往接受全身性治疗后出现疾病进展或没有令人满意的替代治疗选择的局部晚期或转移性RET基因融合阳性实体瘤成人患者。

该适应症基于总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）获得加速批准。该适应症的持续批准可能取决于确证性试验中对临床获益的验证和描述。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症治疗学研究副教授、LIBRETTO-001研究联合研究者VivekSubbiah医学博士表示："在LIBRETTO-001试验中，selpercatinib在多种RET驱动型癌症（包括胰腺癌、结肠癌及其他需要新治疗选择的癌症）患者中展现了具有临床意义且持久的缓解。这些数据以及FDA对非肿瘤类型特异性适应症的批准，凸显了对多种肿瘤类型患者进行常规、全面的基因组检测的重要性。"

除非肿瘤类型特异性批准外，FDA还授予塞尔帕替尼(Retevmo)传统批准，用于经FDA批准的检测方法确定为RET基因融合的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。FDA此举扩大了塞尔帕替尼(Retevmo)的说明书范围，纳入了局部晚期疾病患者，并将2020年5月针对NSCLC的加速批准转为传统批准。

塞尔帕替尼(Retevmo)的说明书包含关于肝毒性（肝功能损害证据）、间质性肺病（ILD）/肺炎、高血压、QT间期延长、出血事件、超敏反应、肿瘤溶解综合征、伤口愈合受损风险、甲状腺功能减退症以及胚胎-胎儿毒性的警告和注意事项。

Loxo@Lilly首席医学官DavidHyman医学博士表示："自首次获得加速批准以来，塞尔帕替尼(Retevmo)已改变了RET突变癌症患者的治疗模式。塞尔帕替尼(Retevmo)是首个且唯一同时获得非肿瘤类型特异性加速批准和NSCLC传统批准的RET抑制剂，进一步证明了其为不同肿瘤类型患者带来有意义临床获益的能力。"

这两项批准均得到了关键性LIBRETTO-001试验数据的支持，该试验是使用RET抑制剂治疗RET驱动型癌症患者的最大规模临床试验。这项多中心、开放标签、多队列研究入组了局部晚期或转移性RET驱动型实体瘤（包括NSCLC）患者。主要疗效结局指标为由盲态独立评审委员会（BIRC）评估的ORR和DOR。预先设定的次要终点包括中枢神经系统（CNS）ORR和CNSDOR。

RET融合阳性实体瘤

在非肿瘤类型特异性数据集的41例患者中，最常见的癌症类型为胰腺腺癌（27%）、结直肠癌（24%）、唾液腺癌（10%）和原发灶不明癌（7%）。37例患者（90%）既往接受过全身性治疗（中位治疗线数为2，范围为0-9；32%接受过3线或以上治疗）。疗效结果总结如下：

在41例RET融合阳性实体瘤患者中，经BIRC评估的确认总缓解率为44%（95%置信区间：28%，60%）。其中完全缓解占4.9%，部分缓解占39%。中位缓解持续时间为24.5个月（95%置信区间：9.2，无法评估），基于观察到的缓解持续时间，6个月或以上的缓解率为67%。

胰腺癌行动网络（PanCAN）总裁兼首席执行官JulieFleshman表示："今天塞尔帕替尼(Retevmo)说明书扩展的公告，为更多难以治疗的实体瘤（如胰腺癌）带来了更多靶向治疗选择的机会。这一消息进一步强调了广泛生物标志物检测的重要性，这可能为更多患者打开新的治疗选择之门。"

塞尔帕替尼(Retevmo)可能同时影响健康细胞和肿瘤细胞，从而导致副作用，其中一些副作用可能很严重。

RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）

对于既往接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者，共247例，经BIRC评估的确认总缓解率为61%（95%置信区间：55%，67%），其中完全缓解占7.3%，部分缓解占54%。中位缓解持续时间为28.6个月（95%置信区间：20，无法评估），基于观察到的缓解持续时间，12个月或以上的缓解率为63%。

对于初治的RET融合阳性NSCLC患者，共69例，经BIRC评估的确认总缓解率为84%（95%置信区间：73%，92%），其中完全缓解占5.8%，部分缓解占78%。中位缓解持续时间为20.2个月（95%置信区间：13，无法评估），基于观察到的缓解持续时间，12个月或以上的缓解率为50%。

塞尔帕替尼(Retevmo)在伴有中枢神经系统（CNS）转移患者中的活性也得到了评估。在247例既往经治的RET融合阳性NSCLC患者中，有16例经BIRC评估基线存在可测量的CNS转移。其中1例患者在入组研究前两个月内接受过脑部放射治疗。

在16例患者中，有14例（87.5%）观察到颅内病灶缓解；39%的缓解者颅内DOR达到12个月或更长。在69例初治RET融合阳性NSCLC患者中，有5例经BIRC评估基线存在可测量的CNS转移。其中2例患者在入组研究前两个月内接受过脑部放射治疗。这5例患者中有4例观察到颅内病灶缓解；38%的缓解者颅内DOR达到12个月或更长。

LUNGevity基金会总裁兼首席执行官AndreaFerris表示："塞尔帕替尼(Retevmo)的加速批准在为需要新治疗选择的患者提供更早的用药机会方面发挥了重要作用。我们现在很高兴看到从加速批准转为传统批准。作为一种靶向治疗，这一传统批准进一步强化了肺癌患者进行全面生物标志物检测的必要性，希望尽可能多的患者能够从针对其特定肿瘤突变的治疗中获益。"

在完整的LIBRETTO-001安全性人群（796例晚期实体瘤患者）中，最常见的不良反应（≥25%）为水肿、腹泻、疲劳、口干、高血压、腹痛、便秘、皮疹、恶心和头痛。最常见的3级或4级实验室异常（≥5%）为淋巴细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血钠降低和血钙降低。

关于LIBRETTO-001试验

LIBRETTO-0011/2期试验是使用RET抑制剂治疗RET驱动型癌症患者的最大规模临床试验。该试验覆盖16个国家85个研究中心，包括剂量递增期（1期）和剂量扩展期（2期）。主要目标是由盲态独立评审委员会（BIRC）评估总缓解率（ORR），其他目标包括缓解持续时间（DOR）、中枢神经系统ORR和DOR、安全性和无进展生存期（PFS）。

关于塞尔帕替尼(Retevmo)

塞尔帕替尼(Retevmo)（selpercatinib，原名LOXO-292）是一种选择性强效RET激酶抑制剂。塞尔帕替尼(Retevmo)可能同时影响肿瘤细胞和健康细胞，从而导致副作用。RET驱动基因改变与其他致癌驱动基因改变大多是互斥的。塞尔帕替尼(Retevmo)是FDA批准的口服处方药，剂量为120mg或160mg（分别对应体重<50kg或≥50kg），每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

塞尔帕替尼(Retevmo)重要安全信息

注意事项

肝毒性：接受塞尔帕替尼(Retevmo)治疗的患者中有3%发生严重肝脏不良事件。59%的患者出现天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，其中11%为3级或4级事件；55%的患者出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，其中12%为3级或4级事件。在开始使用塞尔帕替尼(Retevmo)前、最初3个月内每2周、此后每月一次以及根据临床指征监测ALT和AST。根据严重程度暂停给药、减量或永久停用塞尔帕替尼(Retevmo)。

间质性肺病（ILD）/肺炎：接受塞尔帕替尼(Retevmo)治疗的患者可能发生重度、危及生命和致死性的间质性肺病/肺炎。在接受塞尔帕替尼(Retevmo)的患者中，有1.8%发生ILD/肺炎，其中0.3%为3级或4级事件，0.3%为致死性反应。监测提示ILD/肺炎的肺部症状。对于出现急性或加重的呼吸道症状（可能提示ILD，如呼吸困难、咳嗽和发热）的任何患者，应暂停使用塞尔帕替尼(Retevmo)并立即进行ILD检查。根据确诊ILD的严重程度暂停给药、减量或永久停用塞尔帕替尼(Retevmo)。

高血压：41%的患者发生高血压，其中20%为3级高血压，1例（0.1%）患者为4级高血压。总体而言，6.3%的患者因高血压中断给药，1.3%的患者减量。治疗中出现的高血压最常通过抗高血压药物进行管理。对于未受控制的高血压患者，请勿开始使用塞尔帕替尼(Retevmo)。在开始使用塞尔帕替尼(Retevmo)前优化血压。1周后监测血压，此后至少每月一次，并根据临床指征监测。酌情开始或调整抗高血压治疗。根据严重程度暂停给药、减量或永久停用塞尔帕替尼(Retevmo)。

QT间期延长：塞尔帕替尼(Retevmo)可引起浓度依赖性的QT间期延长。7%的患者测得QTcF间期延长至>500毫秒，20%的患者测得QTcF间期较基线至少延长60毫秒。塞尔帕替尼(Retevmo)尚未在具有临床意义的活动性心血管疾病或近期心肌梗死患者中进行研究。监测有QT延长显著风险的患者，包括已知患有长QT综合征、有临床意义的心动过缓以及重度或未控制的心力衰竭的患者。在基线和治疗期间定期评估QT间期、电解质和促甲状腺激素（TSH），根据危险因素（包括腹泻）调整监测频率。在开始使用塞尔帕替尼(Retevmo)前和治疗期间纠正低钾血症、低镁血症和低钙血症。当塞尔帕替尼(Retevmo)与强效和中效CYP3A抑制剂或已知可延长QT间期的药物合用时，更频繁地监测QT间期。根据严重程度暂停给药、减量或永久停用塞尔帕替尼(Retevmo)。

出血事件：使用塞尔帕替尼(Retevmo)可发生严重（包括致死性）出血事件。在接受塞尔帕替尼(Retevmo)治疗的患者中，3.1%发生≥3级出血事件，其中4例（0.5%）患者发生致死性出血事件，包括脑出血（2例）、气管造口部位出血（1例）和咯血（1例）。对于发生重度或危及生命出血的患者，永久停用塞尔帕替尼(Retevmo)。

超敏反应：接受塞尔帕替尼(Retevmo)治疗的患者中有6%发生超敏反应，其中1.9%为3级超敏反应。中位发生时间为1.9周（范围：5天至2年）。超敏反应的体征和症状包括发热、皮疹和关节痛或肌痛，同时伴有血小板减少或转氨酶升高。如果发生超敏反应，暂停使用塞尔帕替尼(Retevmo)并开始使用皮质类固醇，剂量为泼尼松1mg/kg（或等效剂量）。事件缓解后，以减低的剂量恢复使用塞尔帕替尼(Retevmo)，并在耐受的情况下每周增加一个剂量水平，直至达到超敏反应发生前的剂量。继续使用类固醇直至患者达到目标剂量，然后逐渐减量。对于复发性超敏反应，永久停用塞尔帕替尼(Retevmo)。

肿瘤溶解综合征（TLS）：接受塞尔帕替尼(Retevmo)治疗的甲状腺髓样癌患者中有0.6%发生肿瘤溶解综合征。如果患者肿瘤生长迅速、肿瘤负荷高、肾功能不全或脱水，则可能存在TLS风险。密切监测有风险的患者，考虑适当的预防措施（包括补液），并根据临床指征进行治疗。

伤口愈合受损：接受抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路药物的患者可能发生伤口愈合受损。因此，塞尔帕替尼(Retevmo)可能对伤口愈合产生不利影响。在择期手术前至少7天暂停塞尔帕替尼(Retevmo)。大手术后至少2周内以及在伤口充分愈合前不要给药。伤口愈合并发症解决后恢复使用塞尔帕替尼(Retevmo)的安全性尚未确定。

甲状腺功能减退症：塞尔帕替尼(Retevmo)可引起甲状腺功能减退症。在接受塞尔帕替尼(Retevmo)治疗的患者中，13%发生甲状腺功能减退症；所有反应均为1级或2级。甲状腺功能减退症发生在13%（50/373）的甲状腺癌患者和13%（53/423）的其他实体瘤（包括NSCLC）患者中。在塞尔帕替尼(Retevmo)治疗前和治疗期间定期监测甲状腺功能。根据临床指征使用甲状腺激素替代治疗。根据严重程度暂停使用塞尔帕替尼(Retevmo)直至临床稳定，或永久停用塞尔帕替尼(Retevmo)。

胚胎-胎儿毒性：根据动物生殖研究数据及其作用机制，孕妇使用塞尔帕替尼(Retevmo)可能会对胎儿造成伤害。在器官形成期对大鼠给予selpercatinib，在母体暴露量约为推荐人用剂量160mg每日两次观察到的暴露量相等时，导致胚胎致死性和畸形。告知孕妇和有生育能力的女性对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性和有生育能力女性伴侣的男性在使用塞尔帕替尼(Retevmo)治疗期间以及末次给药后1周内使用有效的避孕措施。尚无关于selpercatinib或其代谢物在人乳中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的数据。由于可能对母乳喂养婴儿造成严重不良反应，建议女性在塞尔帕替尼(Retevmo)治疗期间以及末次给药后1周内不要母乳喂养。

不良反应

在LIBRETTO-001试验中，接受塞尔帕替尼(Retevmo)治疗的患者中发生率≥20%的严重不良反应（3-4级）包括：高血压（20%）、腹泻（5%）、QT间期延长（4.8%）、呼吸困难（3.1%）、疲劳（3.1%）、出血（2.6%）、腹痛（2.5%）、呕吐（1.8%）、头痛（1.4%）、恶心（1.1%）、便秘（0.8%）、水肿（0.8%）、皮疹（0.6%）和关节痛（0.3%）。

44%接受塞尔帕替尼(Retevmo)治疗的患者发生严重不良反应。最常报告的严重不良反应（发生率≥2%）为肺炎、胸腔积液、腹痛、出血、超敏反应、呼吸困难和低钠血症。

3%的患者发生致死性不良反应；致死性不良反应包括脓毒症（6例）、呼吸衰竭（5例）、出血（4例）、肺炎（3例）、肺炎（2例）、心脏骤停（2例）、猝死（1例）和心力衰竭（1例）。

在LIBRETTO-001试验中，接受塞尔帕替尼(Retevmo)治疗的患者中发生率≥20%的常见不良反应（所有级别）包括：水肿（49%）、腹泻（47%）、疲劳（46%）、口干（43%）、高血压（41%）、腹痛（34%）、皮疹（33%）、便秘（33%）、恶心（31%）、头痛（28%）、咳嗽（24%）、呕吐（22%）、呼吸困难（22%）、出血（22%）、关节痛（21%）和QT间期延长（21%）。

在LIBRETTO-001试验中接受塞尔帕替尼(Retevmo)治疗的患者中，较基线恶化的实验室异常（所有级别≥20%；3-4级）包括：AST升高（59%；11%）、血钙降低（59%；5.7%）、ALT升高（56%；12%）、白蛋白降低（56%；2.3%）、血糖升高（53%；2.8%）、淋巴细胞减少（52%；20%）、肌酐升高（47%；2.4%）、血钠降低（42%；11%）、碱性磷酸酶升高（40%；3.4%）、血小板减少（37%；3.2%）、总胆固醇升高（35%；1.7%）、血钾升高（34%；2.7%）、血糖降低（34%；1.0%）、血镁降低（33%；0.6%）、胆红素升高（30%；2.8%）、血红蛋白降低（28%；3.5%）和中性粒细胞减少（25%；3.2%）。

药物相互作用

与降酸剂合用可降低selpercatinib的血浆浓度，从而可能降低塞尔帕替尼(Retevmo)的抗肿瘤活性。避免将塞尔帕替尼(Retevmo)与质子泵抑制剂（PPI）、组胺-2（H2）受体拮抗剂和局部作用抗酸剂合用。如果无法避免合用，则在使用PPI时应随餐服用塞尔帕替尼(Retevmo)，或者修改给药时间（与H2受体拮抗剂或局部作用抗酸剂合用时）。

与强效和中效CYP3A抑制剂合用可增加selpercatinib的血浆浓度，从而可能增加塞尔帕替尼(Retevmo)不良反应（包括QT间期延长）的风险。避免将塞尔帕替尼(Retevmo)与强效和中效CYP3A抑制剂合用。如果无法避免与强效或中效CYP3A抑制剂合用，应按建议降低塞尔帕替尼(Retevmo)剂量，并更频繁地通过心电图监测QT间期。

与强效和中效CYP3A诱导剂合用可降低selpercatinib的血浆浓度，从而可能降低塞尔帕替尼(Retevmo)的抗肿瘤活性。避免将塞尔帕替尼(Retevmo)与强效和中效CYP3A诱导剂合用。

塞尔帕替尼(Retevmo)与CYP2C8和CYP3A底物合用可增加其血浆浓度，从而可能增加与这些底物相关的不良反应风险。对于浓度微小变化即可能导致不良反应增加的CYP2C8和CYP3A底物，应避免与塞尔帕替尼(Retevmo)合用。如果无法避免合用，请遵循获批产品说明书中针对CYP2C8和CYP3A底物的建议。

塞尔帕替尼(Retevmo)是P-糖蛋白（P-gp）抑制剂。塞尔帕替尼(Retevmo)与P-gp底物合用可增加其血浆浓度，从而可能增加与这些底物相关的不良反应风险。对于浓度微小变化即可能导致不良反应增加的P-gp底物，应避免与塞尔帕替尼(Retevmo)合用。如果无法避免合用，请遵循获批产品说明书中针对P-gp底物的建议。

特殊人群用药

对于轻度至重度肾功能损害患者（估计肾小球滤过率[eGFR]≥15至89mL/min，采用肾脏病饮食改良[MDRD]公式估算），不建议调整剂量。对于终末期肾病患者，尚未确定推荐剂量。

对于重度肝功能损害患者（总胆红素超过正常上限[ULN]的3至10倍且AST任意水平），在给予塞尔帕替尼(Retevmo)时应减量。对于轻度或中度肝功能损害患者，不建议调整剂量。监测肝功能损害患者的塞尔帕替尼(Retevmo)相关不良反应。