CERDELGA 在初治 GD1 患者中的应用-试验1

试验 1(NCT00891202) 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，在40例既存脾肿大和血液学异常的16岁或以上（中位年龄30.4岁）初治 GD1 患者中评价 CERDELGA 的疗效和安全性。要求患者在随机化前6个月内未接受过底物减少治疗或9个月内未接受过 ERT 治疗；除5例患者外，研究中的所有患者既往均未接受过治疗。

根据基线脾脏体积（≤20或> 20倍正常值 [MN]），并在9个月设盲主要分析期间以1:1的比例随机接受 CERDELGA 或安慰剂。CERDELGA治疗组包括IM(5%)、EM(90%) 和 URM(5%) 患者。

随机分配至CERDELGA 治疗的起始剂量为42 mg，每日两次，根据第2周的血浆谷浓度，在第4周可能将剂量增加至84 mg，每日两次。大多数患者（17例 [85%]）在第4周接受剂量递增至 84 mg 每日两次，3例 (15%) 在9个月设盲主要分析期间继续接受 42 mg 每日两次。

主要终点是与安慰剂相比，脾脏体积 (MN) 从基线至9个月的变化百分比。次要终点为与安慰剂相比，血红蛋白水平的绝对变化、肝脏体积 (MN) 的变化百分比和血小板计数从基线至9个月的变化百分比。

基线时，安慰剂组和 CERDELGA 组的平均脾脏体积分别为12.5和13.9 MN，两组的平均肝脏体积均为1.4 MN。平均血红蛋白水平分别为12.8和12.1 g/dL，血小板计数分别为78.5和75.1 × 10 9/L。

在9个月主要分析期间，与安慰剂相比，CERDELGA显示所有主要和次要终点均出现统计学显著改善，如表10所示。

表10：试验1中接受 CERDELGA 治疗的 GD1 初治患者从基线至第9个月的变化

*估计值和 p 值基于 ANCOVA 模型，包括治疗组、基线脾脏严重程度组 (MN≤20，MN > 20) 和基线参数值。

在未接受过治疗的 GD1 患者的试验1开放标签扩展期，40例继续接受 CERDELGA 治疗2年的患者中有38例显示临床参数从基线至2年的以下变化：脾脏体积 (MN) 的平均 (SD) 百分比变化-51.1%(10.7)；肝脏体积 (MN) 的平均 (SD) 变化百分比-16.1%(11.3)；平均值 (SD)

血红蛋白水平 (g/dL) 的绝对变化为1.3(1.2)，血小板计数 (mm 3) 的平均 (SD) 百分比变化为65.3%(40.9)。

在一项针对初治 GD1 患者的单独非对照研究 (NCT00358150) 中，脾脏和肝脏体积、血红蛋白水平和血小板计数的改善在4年治疗期间持续存在。

从酶替代疗法转换为 CERDELGA 的患者-试验2

试验 2(NCT00943111) 是一项随机、开放标签、活性对照、非劣效性、多中心临床研究，在159例既往接受过酶替代治疗（酶替代治疗≥3年，在前9个月中的至少6个月以 30-130 U/kg/月给药）且基线时符合预先规定的治疗目标的 GD1 患者（中位年龄37.4岁）中评价CERDELGA 与伊米苷酶相比的疗效和安全性。预先规定的基线治疗目标包括：无骨危象且在过去一年内无症状性骨病；女性的平均血红蛋白水平≥11 g/dL，男性≥12 g/dL；平均血小板计数≥100,000/mm 3；脾脏体积 < 10倍正常值和肝脏体积 < 1.5倍正常值。

在12个月主要分析期间，患者以2:1的比例随机接受 CERDELGA 或伊米苷酶。75%随机分配至 CERDELGA 的患者既往接受过伊米苷酶治疗；21%接受过 velaglucerase alfa 治疗，4%未报告。随机分配至 CERDELGA 治疗组的患者接受的起始剂量为42 mg，每日两次，根据第2周和第6周 CERDELGA 的血浆谷浓度，在第4周和第8周将剂量分别增加至84 mg，每日两次和127 mg，每日两次。接受3种可能 CERDELGA 剂量的患者百分比为：42 mg每日两次 (20%)、84 mg每日两次 (32%) 和 127 mg 每日两次 (48%)。CERDELGA治疗组包括PM(4%)、IM(10%)、EM(80%) 和 URM(4%) 患者。

基线时，伊米苷酶组和 CERDELGA 组的平均脾脏体积分别为2.6和3.2 MN，两组的肝脏体积均为0.9 MN。平均血红蛋白水平分别为13.8和13.6 g/dL，血小板计数分别为192和207 × 10 9/L。

根据基线和12个月之间的变化，主要复合终点需要所有4个组分领域的稳定性（血红蛋白水平、血小板计数、肝脏体积和脾脏体积）。稳定性定义为以下预先规定的变化阈值：血红蛋白水平 < 1.5 g/dL降低、血小板计数 < 25%降低、肝脏体积 < 20%增加和脾脏体积 < 25%增加。将复合终点各组成部分中符合稳定性标准的患者百分比评估为次要疗效终点。

CERDELGA 符合声明在维持患者稳定方面不劣于伊米苷酶的标准。治疗12个月后，CERDELGA组达到主要复合终点的患者百分比为84.8%，而伊米苷酶组为93.6%。8.8%差异的 95%CI 下限为-17.6%，在预定义的非劣效性界值-25%之内。第12个月时，符合复合终点各组分稳定性标准的 CERDELGA 和伊米苷酶患者百分比分别为：血红蛋白水平，94.9%和100%；血小板计数，92.9%和100%；脾脏体积，95.8%和100%；肝脏体积，96.0%和93.6%。不符合的患者中单个组分的稳定性标准，15例 CERDELGA 患者中的12例和3例伊米苷酶患者中的3例保持在 GD1 的治疗目标范围内。

表11显示了12个月治疗期间血液学和内脏参数较基线的平均变化。对于四个参数中的任何一个，组间差异均不具有临床意义。

表11：试验2中 GD1 转换为 CERDELGA 的患者从基线至第12个月的平均变化

*排除接受全脾切除术的患者。

在试验2的开放标签扩展期，146例患者中的141例（42例既往接受过酶治疗的患者和99例继续接受 CERDELGA 治疗的患者）根据试验最初12个月的定义，在临床参数（脾脏和肝脏体积、血红蛋白水平和血小板计数的复合终点）中评价了稳定性。CERDELGA暴露1年时120/141(85%) 例患者和2年时111/129(86%) 例患者显示稳定。