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克唑替尼(赛可瑞)

全部名称:
克唑替尼,赛可瑞,Crizotinib,Xalkori,Crizalk,Crizonix
 适应症:
ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)
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克唑替尼(赛可瑞)

通用名称:克唑替尼

商品名称:赛可瑞

全部名称:克唑替尼,赛可瑞,Crizotinib,Xalkori,Crizalk,Crizonix,Crizocent

适应症

克唑尼胶囊可用于经CFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转

移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

用法用量

1、患者选择

本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前,

必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK 阳性评估结果。

2、推荐剂量

1)克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg 口服,每日两次,直至疾病进展或患者无法耐受。

2)对于无需透析的严重肾损害(肌酐清除率<30ml/分钟)患者,克唑替尼胶囊的推荐剂量为250 mg 口服,每日一次。胶囊应整粒吞服。

3)克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。若漏服一剂克唑替尼胶囊,则补服漏服剂量的药物,除非距下次服药时间短于6 小时。如果在服药后呕吐,则在正常时间服用下一剂药物。

3、剂量调整

如果患者出现美国国立癌症研究所(NCI)不良事件通用术语标准(CTCAE,第4.0 版)规定的严重程度为3 级或4 级的不良事件,需一次或多次减少剂量,按以下方法减少剂量:

第一次减少剂量:口服,200 mg,每日两次

第二次减少剂量:口服,250 mg,每日一次

如果每日一次口服250 mg 克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服

4、肝损害患者

目前尚未对肝损害的患者使用克唑替尼的情况进行研究。由于克唑替尼主要在肝脏代谢,肝损害很可能升高克唑替尼的血浆浓度。因此,肝损害的患者使用克唑替尼胶囊进行治疗时应谨慎。(见【药代动力学】)

5、肾损害患者

根据群体药代动力学分析,对轻度(肌酐清除率[CLcr]为60 至89 ml/分钟)和中度([CLcr]为30 至59ml/

分钟)肾损害的患者不需要进行起始剂量调整。在无需透析的严重肾损伤([CLcr]小于30 ml/分钟)患者中,克唑替尼的暴露量增加,推荐克唑替尼起始剂量为250 mg,口服,每日一次。(见【药代动力学】项下“特殊人群”)

不良反应

以下不良反应在说明书的其他部分有更加详细的论述:

肝毒性[见注意事项]。

间质性肺病/非感染性肺炎[见注意事项]

QT 间期延长[见注意事项]

心动过缓[见注意事项]

安全性数据主要来自超过1200 例接受克唑替尼胶囊单药治疗的ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌患者,起始剂量250 mg,口服,每日两次,连续用药。在研究A8081005、A8081007 和A8081014 中包括了252 例中国患者。

由于各个临床研究的情况不尽相同,直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的,临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。

克唑替尼胶囊最常见的不良反应(≥25%)为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。

1、ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌-研究A8081007

ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌患者。克唑替尼胶囊组(n=172)的患者口服克唑替尼胶囊250 mg,每日两次,直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。

化疗组总共有171 例患者接受了培美曲塞500 mg/m2(n=99)或多西他赛75 mg/m2 (n=72),通过静脉输注给药,每隔三周一次,直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。

化疗组患者均接受培美曲塞,除非在一线或维持性治疗中已经接受了培美曲塞。接受克唑替尼胶囊和接受化疗治疗的患者的中位研究治疗持续时间分别为7.1 个月和2.8 个月。

64 例(37.2%)接受克唑替尼胶囊治疗的患者和40 例(23.4%)化疗组患者报告了严重不良反应。接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告的最常见严重不良反应为肺炎(4.1%)、肺栓塞(3.5%)、呼吸困难(2.3%)和间质性肺病(ILD;2.9%)。有9 例(5%)接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了致死性不良反应,包括:急性呼吸窘迫综合症、心律不齐、呼吸困难、肺炎、非感染性肺炎、肺栓塞、ILD、呼吸衰竭和脓毒血症。

此外,现行欧盟说明书中还报告了,导致中断给药的最常见的不良反应为中性粒细胞减少症(8%)、转氨酶升高(8%)、恶心(5%)和呕吐(3%)。

接受克唑替尼胶囊治疗的患者中,16%的患者因不良反应而需要减少剂量。导致克唑替尼胶囊减量的最常见不良反应有ALT 升高(7.6%),还包括一些同时伴随AST 升高、QTc 间期延长(2.9%)和中性粒细胞减少(2.3%)的患者。

接受克唑替尼胶囊治疗的患者中,因不良反应而停止治疗的比例为17.0%。因接受克唑替尼胶囊治疗而停止治疗的患者最常见不良反应为ILD(1.7%)、ALT 和AST 升高(1.2%)、呼吸困难(1.2%)和肺栓塞(1.2%)。

A8081007 研究中中国受试者的安全性信息(数据截至2012 年3 月30 日)

研究A8081007 中,29 例ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌(经Vysis ALK Break-Apart FISH 检测鉴定)中国(包括中国大陆、台湾和香港)患者被随机分配接受克唑替尼治疗(12 例,口服250 mg,每日两次)或化疗(17 例)。截至2012 年3 月30 日,10 例患者(9 例接受克唑替尼治疗,1 例化疗)仍在研究中。

在此小群体中,未有非预期安全性相关发现。1 例接受克唑替尼患者和3 例化疗患者因治疗相关的不良事件而永久停药。

最常见严重不良反应:

1)(≥30%)包括腹泻(67%)、呕吐(67%)、视觉异常(50%)。

2)中性粒细胞减少(50%)、转氨酶升高(42%)、恶心(33%)。

3)咳嗽(33%)、晕眩*33%)、贫血(33%)、口腔炎(33%)。

4)低蛋白血症(33%)和白细胞降低(33%)。

2、ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌-研究A8081005

研究A8081005 中的安全性分析人群包括在临床试验中接受克唑替尼胶囊治疗的934 例ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌患者。他们的中位治疗持续时间为23 周。分别有23%和12%的患者因治疗相关不良事件而中断用药和减量。因治疗相关不良事件而导致永久停药的比例为5%。

最常见的不良反应(≥25%)包括视觉异常(55%)、恶心(51%)、呕吐(46%)、腹泻(46%)、水肿(39%)、便秘(38%)和疲乏(26%)。

此外,现行欧盟说明书中还报告了以下不良反应:

研究A8081005 中最常见的3 级或4 级不良反应(> 3%)为中性粒细胞减少症、转氨酶升高和便秘。

在晚期肿瘤患者中进行的1 期安全性、药代动力学和药效学研究A8081001

如现行欧盟说明书所指,研究A8081001 中安全性分析人群包括接受克唑替尼治疗的149 位患者。他们的中位治疗持续时间为43 周。

研究A8081001 中最常见的不良反应(≥25%) 包括恶心、视觉异常、腹泻、呕吐、水肿、便秘、眩晕、疲劳和食欲减退。

克唑替尼特定药物不良反应描述

1、视觉异常

在临床试验中(n=1225),691 例(56%)患者出现了视觉异常,最常见的有视觉损害、闪光幻觉、视物模糊或玻璃体飞蚊症。大多数(99%)患者都出现了1 级或2 级视觉不良反应。在临床研究中,1 例患者出现了3 级治疗相关视觉异常。

此外,现行欧盟说明书中还报告了以下不良反应:

在研究A8081007、研究A8081001 和研究A8081005 中,分别有103 例(60%)、99 例(66%)和513 例(55%)患者在治疗期间出现全因果关系视觉异常,最常见的有视觉损害、闪光幻觉、视物模糊和玻璃体飞蚊症。研究A8081007、A8081001 和A8081005 分别报告该事件为轻度(96%)、中度(3%)和重度(< 1%),中位发生时间分别为5 天、15 天和7 天。

研究A8081007、A8081001 和研究A8081005 分别有0 例、1例和4 例患者出现暂时中断治疗的情况。研究A8081007 和研究A8081005 各有1 例患者因视觉异常减少剂量。

研究A8081007、A8081001 和A8081005 均无患者因视觉异常需要永久停止克唑替尼治疗。如果视觉异常持续出现或加剧,应考虑进行眼科检查(见【注意事项】)。

根据视觉症状评估问卷(Visual Symptom Assessment Questionnaire,VSAQ-ALK),研究A8081007 中接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告的视觉障碍发生率高于化疗组患者。视觉异常一般在用药的第一周内开始出现。

研究A8081007 中的大多数克唑替尼胶囊组患者(>50%)报告了视觉障碍;根据在患者问卷中获得的结果,这些视觉障碍的发生率为每周4-7 天,最长持续1 分钟,对日常生活有轻微影响或没有影响(评分为0-3 分,最高分为10 分)。

2、神经病变

在1225 例患者中,有235 例(19%)出现了神经病变,最常见的实际上为感觉神经病变。大多数事件(95%)的严重程度为1 级或2 级。

现行欧盟说明书还报告,味觉障碍也是这些研究报告的很常见的不良事件,严重程度主要为1 级。

3、肾囊肿

在研究A8081007 中,克唑替尼胶囊治疗组和化疗组患者中分别有7 例(4%)和1 例(1%)出现肾囊肿。接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现的大部分肾囊肿为复杂性肾囊肿。观察到局部囊性侵及肾脏,在某些病例中影像特征表明脓肿形成。但是,在临床试验中微生物检测均未确认肾脓肿。

此外,现行欧盟说明书还报告对于出现肾囊肿的患者,应考虑通过影像学检查和尿液分析进行定期监测。

4、肝毒性

目前已发生药物引起的致命性肝毒性,见于临床研究中少于1%的接受克唑替尼胶囊治疗的患者。临床研究中少于1%的患者观察到ALT 升高> 3 倍ULN 同时伴有总胆红素> 2 倍ULN 而碱性磷酸酶未升高。

在研究A8081007 中,克唑替尼治疗组中有17%的患者观察到3 级或4 级ALT 升高,而化疗组中这一比例为4%。在研究A8081001 和研究A8081005 中,分别有7%和8%的患者出现3 级或4 级ALT 升高。

转氨酶(ALT、AST)升高通常发生在治疗的前2 个月。在研究A8081001、研究A8081005和研究A8081007中,1 级或2 级转氨酶升高的中位发生时间为22 至26 天。3 级或4 级转氨酶升高的中位发生时间为30至43 天。3 级和4 级升高通常在中断给药后可以恢复。

研究A8081007 中,8%的患者出现减少剂量相关的转氨酶升高,而研究A8081001 和研究A8081005 中这一比例为3%。参与研究A8081007、研究A8081001 和研究A8081005 的患者中分别有2 例(1%)、1 例(< 1%)和5 例(< 1%)需永久停用本品治疗。

严重肝损害患者不应使用本品(见【禁忌】)。治疗的头2 个月,每周执行一次肝功能检查(包括ALT、AST 和总胆红素)监测,之后每月例行及在出现临床指征时执行一次,对于2、3 或4 级升高,则需要更加频繁地重复检查。

应根据【用法用量】和【注意事项】的建议对患者进行肝毒性监测和管理。

5、胃肠道影响

恶心、腹泻、呕吐和便秘是最常报告的胃肠道事件。恶心和呕吐的中位发生时间为2 至3 天。大多数事件都为轻度至中度,且在治疗3 至4 周后发生频率下降。支持性治疗应包括使用止吐药。腹泻和便秘的严重程度主要为轻度至中度。腹泻和便秘的支持性治疗应分别包括使用常用止泻药和通便药。

在使用克唑替尼的临床研究中有胃肠道穿孔事件的报告。在克唑替尼胶囊上市后使用过程中,有胃肠道穿孔致命性病例的报告(见【注意事项】)。

禁忌

禁用于对克唑替尼或本品中任一成分(见【成分】-辅料名称)过敏的患者。禁用于严重肝损害患者(见【注意事项】)。

注意事项

ALK阳性情况的评估

对患者是否为ALK 阳性进行评估时,必须选择经充分验证且可靠的方法,避免出现假阴性或假阳性结果。

1、肝毒性

在三项主要临床试验中,接受克唑替尼胶囊治疗的1225 例患者中有2 例(0.2%)发生了药物引起的致命性肝毒性反应。7 例患者(0.6%)出现了ALT 升高大于正常值上限3 倍同时总胆红素升高大于正常值上限2 倍而碱性磷酸酶正常。

此外,109 例患者(9.2%)的ALT 升高大于正常值上限五倍。8 例患者(0.7%)因转氨酶升高而需要永久停药。这些实验室结果通常没有症状,且一般在中断给药后可以恢复。转氨酶升高通常发生在治疗的前2 个月内。

肝功能检查包括ALT、AST和总胆红素,在治疗开始的最初两个月应每周检测一次,之后每月检测一次,并且根据临床状况对转氨酶水平升高的患者更频繁地进行重复检测转氨酶、碱性磷酸酶或总胆红素升高水平。根据表2的说明进行临时暂停给药、减量或永久停药。(见【用法用量】和【不良反应】)

此外,欧盟说明书**还报告了下列注意事项:

随机研究A8081007 中,克唑替尼治疗组中有17%的患者观察到3 级或4 级ALT 升高,而化疗组中这一比例为4%。研究A8081001 中有7%的患者观察到3 级或4 级ALT 升高,而研究A8081005 中有8%的患者观察到该情况。

中断给药后,通常3 级和4 级升高均可恢复。随机研究A8081007 中的2 例患者(1%)、研究A8081001 的1 例患者(< 1%)以及研究A8081005 的5 例患者(< 1%)需永久性停止治疗。

2、间质性肺病(非感染性肺炎)

接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现严重的、危及生命或致命性间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎。

在临床试验A8081007, A8081001 和A8081005 中(n=1225),31 例(2.5%)接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了不同级别的ILD,11 例(0.9%)患者出现了3 级或4 级ILD、6 例(0.5%)患者出现了致命事件。这些事件通常发生在开始治疗后的最初2 个月内。

欧盟说明书**还指出:鉴别诊断间质性肺病样疾病时(如:非感染性肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸润、肺炎、肺水肿、慢性阻塞性肺病、胸腔积液、吸入性肺炎、支气管炎、闭塞性细支气管炎和支气管扩张)应考虑药物诱导的间质性肺病/肺炎。

应密切监测患者ILD/非感染性肺炎的肺部症状指标。并排除其他潜在原因引起的ILD/非感染性肺炎。

一旦患者出现治疗相关的ILD/非感染性肺炎,应永久停止克唑替尼的治疗(参见【用法用量】及【不良反应】)。

3、QT间期延长

接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现QTc 间期延长(见【用法用量】和【药代动力学】),可导致室性心动过速(如:尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。在临床试验中(n=1225),34 例(2.7%)患者出现QTc 间期延长(所有级别),17 例(1.4%)患者在至少2 个单独的ECG 出现QTc大于500 ms。

先天性长QT 综合征患者应避免服用克唑替尼胶囊。对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者,以及正在服用抗心律失常药物或其它已知可致QT 间期延长药物的患者,使用本品治疗时应定期监测其心电图、电解质和肾功能。

服用本品时,应尽可能在第一次给药前密切监测ECG 和电解质(如:血钙、镁、钾),并建议定期监测ECG 和电解质,尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时。

QTc 大于500 ms 或与基线相比的变化大于或等于60 ms 并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常症状/体征的患者应永久停用克唑替尼胶囊。必须立即咨询心内科医生的建议。

在至少2 个单独的ECG 上QTc 大于500 ms 的患者应暂停使用克唑替尼胶囊,直到恢复至QTc 小于或等于480ms,然后继续按表2 中描述的减少剂量(参见【用法用量】和【药代动力学】)。

孕妇及哺乳期妇女用药

1、孕妇

基于克唑替尼胶囊的作用机制,妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害。目前尚无对妊娠妇女服用克唑替尼胶囊进行足够的且良好对照的研究。在大鼠的非临床研究中,在暴露于近似于人体临床推荐剂量(250 mg,每日两次)的情况下具有胚胎毒性和胎儿毒性。对器官形成期间的妊娠大鼠和家兔给予克唑替尼,以研究药物对胚胎/胎儿发育的影响。

当大鼠用药为³50 mg/kg/天时(根据曲线下面积,大约为推荐人体临床用药剂量的0.6 倍),出现着床后流产增加。当大鼠用药剂量达200 mg/kg/天(根据曲线下面积,大约为推荐人体临床剂量时的2.7 倍)或家兔用药剂量达60 mg/kg/天(曲线下面积约为推荐人体临床剂量时的1.6 倍)时,胚胎的体重有所降低,但未出现致畸作用。

育龄妇女在服用克唑替尼胶囊进行治疗时应尽量避免怀孕。

服用本药的育龄妇女或服用本药的育龄妇女的伴侣,在治疗过程中以及完成治疗至少90 天内应采取适当的方法进行避孕。若在妊娠期间服用本药,或患者或其伴侣在用药期间怀孕,则应告知其本品对胎儿具有潜在危害。

2、哺乳期妇女

目前尚不明确克唑替尼及其代谢物是否会从乳汁中分泌。由于多数药物通常都会从乳汁中分泌,以及婴儿若暴露于克唑替尼会发生潜在的严重不良反应,因此,决定哺乳期妇女是否终止哺乳或停止用药非常重要。

3、儿童用药

目前尚无儿科患者使用克唑替尼胶囊的有效性和安全性数据。研究发现,给予幼鼠克唑替尼150 mg/kg/天,每日一次,连续28 天后(根据曲线下面积,大约为5.4 倍的推荐人体临床剂量),其长骨生长过程中骨形成减少。关于儿科患者的其他潜在毒性,尚未在幼年动物中进行评价。

4、老年用药

研究A8081007中有27 例(16%)接受克唑替尼胶囊治疗的患者年龄为65 岁或65 岁以上;研究A8081005中有152 例(16%)为65 岁或65 岁以上;研究A8081001 中有16 例(13%)为65 岁或65 岁以上。

未见这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面存在总体差异。

药物相互作用

1、可能会增加克唑替尼血药浓度的药物

克唑替尼与CYP3A 强抑制剂合用可能会导致克唑替尼血药浓度升高(参见【药代动力学】)。应避免合并使用下列CYP3A 强抑制剂(包括但不仅限于):阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素和伏立康唑。

而西柚或西柚汁也可能会增加克唑替尼的血药浓度,应避免同时食用。与中度CYP3A 抑制剂合并用药时应谨慎。

2、可能会降低克唑替尼血药浓度的药物

克唑替尼与CYP3A 强诱导剂合用可能会导致克唑替尼血药浓度降低(参见【药代动力学】)。应避免合并使用下列CYP3A 强诱导剂(包括但不仅限于):卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福布丁和圣约翰草。

3、克唑替尼可能改变其血药浓度的药物

克唑替尼在体内或体外均可抑制CYP3A(参见【药代动力学】)。服用克唑替尼的患者应避免与治疗指数较窄的CYP3A 底物(包括但不限于阿芬太尼、环孢霉素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司)合并使用。如果服用克唑替尼胶囊的患者需要合并使用这些治疗指数较窄的CYP3A 底物,可能需要减少CYP3A 底物的剂量,因为药物合用可产生不良反应。

【药物过量】

目前尚无已知的克唑替尼胶囊药物过量的病例。目前尚无克唑替尼胶囊解毒剂。

药理毒理

1、药理作用

克唑替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂,包括ALK、肝细胞生长因子受体(HGFR,c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。易位可促使ALK 基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK 融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调,进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。

克唑替尼在肿瘤细胞株中对ALK、ROS1和c-Met 在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用,对表达EML4-ALK 或NPM-ALK 融合蛋白或c-Met 的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。

2、毒理研究

1)遗传毒性:克唑替尼体外中国仓鼠卵巢细胞微核试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阳性,Ames 试验结果阴性。

2)生殖毒性:克唑替尼未开展特定动物试验评价其对生育力的影响。大鼠重复给药毒性试验结果提示克唑替尼对人类生育力和生殖功能具有潜在损害作用。

研究显示,大鼠持续给药28 天,给药剂量为>50mg/kg/天时(AUC 约为推荐人临床用药剂量的1.7 倍),雄性动物出现睾丸粗线期精母细胞退化。大鼠重复给药3 天,500 mg/kg/天时(AUC 约为推荐人临床用药剂量10 倍),雌性动物出现卵泡单细胞坏死。

克唑替尼未进行致癌性试验研究。

药代动力学

1、吸收

口服单剂量克唑替尼,平均4~6 小时克唑替尼的吸收达到峰值。每日服用250 mg 克唑替尼两次,15天内可达到并保持稳态血药浓度,平均累积率为4.8。当剂量超出每日两次、每次200~300 mg 的剂量范围,稳态系统药物暴露(Cmin 和AUC)的增加略高于剂量的增加比例。

单剂量口服给药250 mg 后,克唑替尼的平均绝对生物利用度为43%(范围:32%~66%)。

高脂膳食可使克唑替尼的AUCinf 和Cmax 降低约14%。克唑替尼与食物同服或不同服均可。(参见【用法用量】)。

2、分布

静脉注射50 mg 克唑替尼,药物几何平均分布容积(Vss)为1772 升,说明药物自血浆广泛分布至组织内。

在体外克唑替尼与人体血浆蛋白结合率为91%,与药物浓度无关。体外研究表明克唑替尼为P-糖蛋白(P-gp)的底物。血液-血浆浓度比率约为1。

3、代谢

参与克唑替尼代谢消除的主要酶是CYP3A4/5。克唑替尼在人体的主要代谢途径是哌啶环氧化得到克唑替尼酰胺和O-脱羟产物,并在随后的第二步中O-脱羟产物形成共轭。

4、清除

克唑替尼单剂量给药后,表观终末半衰期为42 小时。

健康志愿者在服用单剂量250 mg 放射物标记的克唑替尼后,在其粪便和尿液中分别发现给药剂量63%和22%的放射物标记的克唑替尼。粪便与尿液中克唑替尼原型药物分别约占给药剂量53%和2.3%。

克唑替尼250 mg 每日两次给药后在稳态时的平均表观清除率(CL/F)(60 升/小时)低于单剂量250mg口服给药后的(100 升/小时),可能归因于克唑替尼多次给药后CYP3A 的自动抑制。

赛可瑞研发历程:

2004年 首次合成克唑替尼

2006年 克唑替尼进入人体临床I期研究

2007年 日本科学家在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK融合基因

2008年 克唑替尼开始针对EML4-ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的扩展队列临床试验PROFILE 1001

2011年 克唑替尼首先在美国快速通道批准上市用于EML4-ALK 阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗

2013年1月22日 克唑替尼在中国获批上市,用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗

2013年11月 获得美国FDA常规批准

2014年6月 《新英格兰医学杂志》刊登PROFILE 1007研究,证实在ALK阳性晚期非小细胞肺癌二线治疗显著优于常规化疗

2014年12月 《新英格兰医学杂志》刊登PROFILE 1014研究,证实在ALK阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗显著优于常规化疗

2015年1月 《Journal of Clinical Oncology》在线刊登PROFILE 1005、1007研究回顾性分析:具有脑转移的ALK阳性非小细胞肺癌患者,经克唑替尼治疗后依然有效

贮藏

30°C 以下保存。

完整说明书详见:https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/2a51b0de-47d6-455e-a94c-d2c737b04ff7/spl-doc?hl=Crizotinib

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克唑替尼可作用于ROS1阳性的晚期NSCLC
肺癌在我国是发病率极高的一种肿瘤,目前发现克唑替尼(也称之为赛可瑞,Xalkori)对一部分有明确靶点的肺癌具有良好的疗效。克唑替尼因被FDA授予了突破性药物的资格,因此受到了很多患者的青睐。 克唑替尼靶点: 在NSCLC患者中,除ALK突变影响肿瘤细胞的生长外,c-met异常表达也调节肿瘤细胞增殖。因此,克唑替尼用于ALK融合突变和c-met基因突变的NSCLC患者。同时,有研究表示克唑替尼也可作用于ROS-1基因突变的患者。 克唑替尼作用机制: 克唑替尼是ALK磷酸化和信号转导的有效抑制剂,通过抑制肿瘤细胞信号的激活及传导,降低肿瘤细胞的生长、侵袭、转移,最终促进肿瘤细胞的死亡。 2011年8月克唑替尼获批用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的晚期非小细胞肺癌。克唑替尼在肺癌领域治疗效果比较显著。专家表示,克唑替尼(赛可瑞)对于ALK阳性的患者,疾病控制率高达90%,显著延长肺腺癌患者的生存期,并且极大地降低了患者在治疗中的痛苦。 临床研究还证实克唑替尼(赛可瑞)用于治疗ROS1阳性的晚期NSCLC疗效显著。克唑替尼(赛可瑞)的获批上市,使ROS1阳性的晚期NSCLC患者看到了新希望。更多克唑替尼的信息,可以咨询医伴旅。
已经帮助126人
2018-10-10 15:41
克唑替尼首个间变性淋巴瘤激酶(ALK)肺癌靶向药物
我国每年新增60万肺癌患者,57%的肺癌患者确诊时即为晚期。大于60%的晚期肺癌患者存在基因突变阳性。 克唑替尼(Crizotinib、赛可瑞、Xalkori) 是由辉瑞公司研制的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。晚期基因突变患者可以使用靶向药物克唑替尼进行治疗。 克唑替尼于2011年获FDA加速批准,2013年获FDA正式批准,用于经FDA批准的一款检测试剂盒证实其瘤为间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。2014年9月18日获CFDA批准上市,用于治疗间变性淋巴瘤激酶ALK阳性或蛋白激酶(ROS1)阳性的晚期非小细胞肺癌(成人)的靶向药。 临床效果:克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%,无进展生存期为10.4个月,显著改善并延长ALK阳性非小细胞肺癌患者总生存期。对于 ALK 重排的 NSCLC,克唑替尼比化疗具有更大的临床获益。 克唑替尼是首个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药物。目前,该药已获全球60多个国家批准,克唑替尼的上市,已极大地改变了晚期ALK+NSCLC患者的临床治疗。
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2018-10-16 14:27
克唑替尼治疗ROS-1基因突变的NSCLC患者
肺癌在全世界的致死率高居榜首,研究发现,ROS-1基因突变可导致细胞出现异常,且多种癌症存在该突变,其中包括非小细胞肺癌。大约1%的非小细胞肺癌患者存在ROS-1基因突变。 克唑替尼(Crizotinib),国内商品名为赛可瑞,是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂,分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。 2011年FDA曾首次批准克唑替尼用于治疗ALK基因突变的NSCLC。2016年3月11日美国FDA正式批准克唑替尼(Crizotinib,辉瑞)可用于治疗携带ROS-1基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)患者。克唑替尼是第一个经FDA批准的ROS-1突变型NSCLC治疗用药,也是唯一经FDA批准同时针对ROS-1和ALK两种基因的靶向治疗药物。 克唑替尼通过阻断ROS-1基因突变肿瘤中的ROS-1蛋白,可以阻止NSCLC的生长和传播。一项包含50例ROS-1阳性的、转移性NSCLC患者的多中心、单组研究评估了药物的安全性和有效性。结果显示,66%的患者获得肿瘤的完全缩小或部分缩小,作用效果持续时间的中位值是18.3个月。
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2018-10-26 16:20
克唑替尼的作用靶点是什么?
克唑替尼(赛可瑞、Xalkori、Crizotinib)是由辉瑞公司研制的抑制MET/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点激酶抑制剂。 2011年美国FDA批准,克唑替尼用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的晚期非小细胞肺癌(成人),蛋白激酶(ROS1)阳性的晚期非小细胞肺癌(成人)的靶向药。 克唑替尼的作用靶点是什么? 在NSCLC患者中,除ALK突变影响肿瘤细胞的生长外,c-met异常表达也调节肿瘤细胞增殖。因此,克唑替尼用于ALK融合突变和c-met基因突变的NSCLC患者。同时,有研究表示克唑替尼也可作用于ROS-1基因突变的患者。 更多克唑替尼的信息,患者可以咨询医伴旅。
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2018-11-06 09:57
克唑替尼治疗ROS1重排非小细胞肺癌疗效良好
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一,非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌总数的85%。在NSCLC(尤其是腺癌)中,一些致癌突变,例如EGFR突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排、ROS1重排和BRAF V600E等突变的相关研究已较成熟。靶向这些突变有助于治疗决策和患者临床管理,并可显著改善患者的预后。 克唑替尼(Crizotinib、赛可瑞、Xalkori)是用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性晚期非小细胞肺癌、C-ROS原癌基因1酪氨酸激酶(ROS1)重排阳性晚期非小细胞肺癌的靶向药。 非小细胞肺癌(NSCLC)患者中ALK突变大约占4%-5%。ROS1重排在2007年被首次报道,NSCLC患者中ROS1重排的发生率为1%-2%,没有EGFR突变和ALK重排的NSCLC患者中为5%。与ALK重排类似,ROS1重排常见于年轻人群、非吸烟者和组织学腺癌患者。ROS1是胰岛素受体家族中酪氨酸激酶的受体。ALK和ROS1重排蛋白的激酶结构域是高度同源的,在ATP结合位点内具有77%的氨基酸同一性。因此,人们认为ALK抑制剂克唑替尼对ROS1重排NSCLC患者有效。基于先前多中心研究中观察到的有效性和安全性的稳健数据,推荐克唑替尼用于治疗具有ROS1重排的NSCLC患者。美国和中国分别于2015年和2018年批准克唑替尼用于治疗ROS1重排晚期NSCLC患者。 新一代测序(NGS)具有检测和发现特异性和新型ROS1融合配偶体、ROS1重排频率、肿瘤突变负荷和其他伴随突变的的能力。今年,美国国家综合癌症网络(NCCN)指南(version 1.2018)将NGS作为检测ROS1融合的标准方法。研究人员进行了这项真实世界回顾性研究,以验证克唑替尼在NGS鉴定的ROS1重排非小细胞肺癌(NSCLC)中的有效性,并探索潜在遗传或临床影响因素的影响。 2015年9月至2018年1月,共有1466名靶向NGS检测结果阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者参加了这项真实世界回顾性研究。22名患者通过NGS检测到ROS1重排,其中19名在临床过程中接受克唑替尼治疗(见上表)。评估了克唑替尼的有效性和安全性。还分析了伴随突变、脑转移和融合突变。 NGS检测样本为肿瘤组织(n=19)、恶性胸腔积液(n=1)和血浆(n=1)。根据2009年国际肺癌研究协会(第8版)的分期系统进行病理诊断和分期。所有符合条件的患者临床数据包括患者年龄、性别、吸烟情况、组织学类型和分期等等。从克唑替尼给药第一天到肿瘤进展或死亡为无进展生存期(PFS)。 ROS1重排发生率(n=22) 结果显示,在所有患者中,ROS1重排的发生率为1.5%(22/1466)。检测到10个ROS1融合伴侣,最常见的突变是CD74,占50%(22个中的11个)。发现5名患者携带双重ROS1融合伴侣,23%的患者(22名中的5名)同时发现:TP53和PIK3CA和mTOR突变、TP53和CDKN2A突变、TP53和BRCA2突变、ALK错义突变(p.R311H)和MET扩增。在22名ROS1重排NSCLC患者中,20例患者诊断为IV期,19例患者接受克唑替尼治疗。平均随访期为16个月。克唑替尼治疗患者中的总反应率(ORR)为89%,中位无进展生存时间(mPFS)为13.6个月。结果显示,只有ROS1重排的NSCLC患者PFS比携带伴随突变的患者更长(15.5 vs 8.5个月,P=0.0213)。本研究中没有新发生的不耐受不良事件。 结论:在真实世界临床实践中,克唑替尼对NGS鉴定ROS1重排晚期非小细胞肺癌(NSCLC)非常有效,并且该数据与先前荧光原位杂交/实时PCR用于ROS1诊断的临床试验一致。伴随突变可能并不罕见,并可能使ROS1重排NSCLC患者中克唑替尼的PFS缩短。 关于肺癌药物的信息,详询医伴旅。 本内容为医伴旅版权所有,转载请注明出处。 医伴旅:寻找优质医疗资源,伴您走上康复之旅
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2018-11-07 08:29
克唑替尼治疗肺癌脑转移显示出良好的疗效
克唑替尼(赛可瑞、Xalkori、Crizotinib)是由辉瑞公司研制的抑制MET/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点激酶抑制剂,2011年美国FDA批准,克唑替尼(Crizotinib、赛可瑞、Xalkori) 用于蛋白激酶(ROS1)阳性的晚期非小细胞肺癌(成人)的治疗。 研究发现脑转移的ROS1阳性NSCLC患者能从克唑替尼治疗中显著获益。 研究选取了PROFILE1005与PROFILE1007两项研究中的脑转移患者进行分析,对于其中未接受过脑转移治疗的患者,使用克唑替尼取得了颅内有效率18%,12周控制率为56%,颅内病灶的中位无进展时间约为7个月。 而对于既往接受过头部放疗的患者,使用克唑替尼的颅内有效率33%,12周控制率为62%,颅内病灶的中位无进展时间为13.2个月,放疗的确让经克唑替尼治疗的ALK阳性患者效果有所提升,但无论患者是否之前接受过放疗,最终出现CNS进展患者的比例几乎相同,约占七成患者。 研究发现,对于伴有脑转移的肺癌患者,克唑替尼显示出良好的疗效。
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2018-11-07 11:29
克唑替尼治疗肺癌有哪些优势?
克唑替尼(Crizotinib、赛可瑞、Xalkori)是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。克唑替尼通过干扰信号传导某些癌细胞生长的途径起作用。2011年8月克唑替尼获批用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的晚期非小细胞肺癌。 一项临床研究评估了克唑替尼在治疗晚期肺癌中的优势,对比实验组和对照组患者的疗效、不良反应及生存期。 研究纳入30例既往化疗失败的中晚期非小细胞肺癌患者,随机分为实验组和对照组,实验组给予克唑替尼进行治疗,对照组给予单药化疗。研究结果显示,克唑替尼用于二线治疗非小细胞肺癌与化疗相比,有明显的优势。实验组和对照组有效率分别为60%和20%,控制率分别为93.3%和53.3%。 此外,在不良反应方面,克唑替尼组的不良反应相对较轻,患者可以耐受,药物的安全性较高。
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2018-11-07 14:28
克唑替尼治疗肺癌疾病的控制率高达90%
肺癌在我国是发病率极高的一种肿瘤,近年来靶向药物的上市在晚期非小细胞肺癌的治疗领域取得了显著疗效,克唑替尼时肺癌靶向药物之一。 克唑替尼(赛可瑞、Xalkori、Crizotinib)是由辉瑞公司研制的抑制MET/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点激酶抑制剂, 近期,国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准克唑替尼(赛可瑞)在ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的基础上,增加新适应症:用于治疗ROS1阳性的晚期NSCLC。 研究发现克唑替尼用于非小细胞肺癌患者的治疗,疾病的控制率高达90%,且克唑替尼被FDA授予了突破性药物的资格,受到了很多患者的青睐。
已经帮助92人
2018-11-07 16:47
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克唑替尼是第几代靶向药?
克唑替尼胶囊属于第一代靶向药,对一部分有明确靶点的肺癌具有良好的效果。主要用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。克唑替尼胶囊对于标准化疗方案,疗效显著,可使ALK阳性非小细胞肺癌患者显著获益。
已经帮助1382人
2021-09-03 16:41
吃克唑替尼多久可以停药?
克唑替尼胶囊的主要成分是克唑替尼。主要功能是用阳性间变性淋巴瘤激酶( ALK )治疗局部晚期和转移性非小细胞肺癌。一般来说,这种药是根据疗程服用的,见效快。靶向治疗效果一般是比较好的,可以使肿瘤明显缩小,部分患者可能会使肿瘤消失,但是肿瘤消失的时间是因人而异的。是否需要停药要根据医生的诊断来做决定。
已经帮助1813人
2021-09-03 16:45
印度版克唑替尼靠谱吗?
克唑替尼主要是针对ALK阳性,也就是间变性淋巴瘤激酶表达阳性的病人,用药效果可达到比较好的一个范围,平均生存期可以达到4.25年。由于国内医保后的克唑替尼价格昂贵,因此大多数人都会选择使用印度版的克唑替尼。虽说印度版的克唑替尼是仿制药,但其药效十分抗打,与原研药的治疗效果不差分毫,患者可放心使用。但由于是海外购药,药品价格与汇率密切相关,因此并不固定,详情可以咨询医伴旅,竭诚为您解答。
已经帮助1324人
2021-09-13 16:21
肺癌吃克唑替尼多久会耐药?
因为每个患者的体质,对药物的反应及患者所处的环境等方面太多太多不一样的因素的影响下,无法准确确定克唑替尼耐药时间有多长,但是大概范围就为1到2年左右。克唑替尼耐药后一定不要着急,可以先去医院做基因检测,在医生的指导下可以选择色瑞替尼或者艾乐替尼继续治疗。
已经帮助1122人
2021-09-13 16:29
克唑替尼和阿来替尼用哪个?
克唑替尼是一代ALK-TKI,是最先被FDA获批一线治疗ALK融合阳性的药物。一线克唑替尼耐药后如何治疗,最新版NCCN指南将TKI耐药患者分为三种不同的二线治疗人群:无症状,孤立进展的患者可以继续用克唑替尼加上局部治疗。有症状且为颅内/寡转移患者可用二代TKI(阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼),再进展可选择劳拉替尼Lorlatinib或化疗。有症状伴多发进展的患者,可用阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼或者化疗。 中国2019 CSCO指南关于ALK阳性的NSCLC患者的治疗指南为:一线治疗,I级推荐中,阿来替尼为优先推荐(1A证据),依据于ALEX及ALESIA两项III期研究,阿来替尼一线治疗完胜克唑替尼(PFS:34.8m vs 10.9m,无法评估vs11.1m)。二线治疗指南新增内容丰富。对于无症状患者,新增II级推荐一线克唑替尼耐药后可用阿来替尼或塞瑞替尼(1类证据)。两种药治疗效果均是十分良好的,具体使用哪种药物进行治疗主要是由患者的病情阶段及个人体质决定。
已经帮助1591人
2021-09-22 16:08
克唑替尼可以和其他肺癌药一起吃吗?
克唑尼胶囊可用于经CFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。克唑替尼是否可以和其他肺癌药一起主要是由患者的病情阶段及个人体质决定的。患者在同时使用其他药物治疗前,应到医院做详细身体检查,医生会根据患者的病情阶段即个人体质为其建议最佳治疗方案。不可盲目用药治疗。
已经帮助1298人
2021-09-22 16:13
吃克唑替尼耐药会有哪些表现?
克唑替尼作为治疗肺癌的靶向药,也是和其他靶向药物一样会产生耐药性的。耐药表现:突然出现消瘦,肠胃不好,恶心呕吐,双腿麻,浑身没有力气,总想睡觉的症状,这些是克唑替尼副作用的其中一种,不一定能确定为耐药,用“可能是耐药了”这种词比较妥。耐药需要根据身上肿瘤的情况来判断是否耐药,而患者的症状还需判断是药物导致的还是肿瘤导致的。克唑替尼耐药后一定不要着急,可以先去医院做基因检测,在医生的指导下可以选择色瑞替尼或者艾乐替尼继续治疗。
已经帮助1824人
2021-09-22 16:23
服用克唑替尼多久会耐药?
因为每个患者的体质,对药物的反应及患者所处的环境等方面都有差异,在这些因素的影响下,无法准确确定克唑替尼耐药时间有多长,但是大概范围就为1到2年左右。克唑替尼耐药后一定不要着急,可以先去医院做基因检测,在医生的指导下可以选择色瑞替尼或者艾乐替尼继续治疗。
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2021-09-22 16:34
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