曲美替尼在日本吉西他滨难治性晚期胆道癌患者中的疗效和安全性

一项IIa期研究旨在分析口服MEK抑制剂曲美替尼在含吉西他滨方案难治性晚期胆道癌患者中的初步疗效和安全性。

曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，已被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。

患者人口统计学和基线特征

共有20名日本患者参加了这项研究。在研究结束时，所有患者都停止了研究治疗。停止治疗的主要原因是疾病进展（n=16,80％）和AE（n=4,20％；五例事件包括药物性肝损伤，小肠梗阻，肝功能异常和肾盂肾炎，以及视网膜动脉阻塞）。

大多数患者为男性（70％），患者年龄中位数为61.5岁（范围50-83岁）。总体而言，14名（70％）患者的ECOG体力状态（PS）评分为0。大多数患者的原发肿瘤类型为胆囊（n=8,40％）和肝外胆管（n=6,30％）。所有20名患者均接受过抗癌治疗（化疗[n=20,100％]，手术[n=10,50％]）。最常见的一线（n=13）和二线（n=5）化疗方案是顺铂和吉西他滨联合治疗。

疗效结果

根据研究者评估，第12周的非疾病进展（PD）率为10％（90％CI，1.8-28.3;95％CI，1.2-31.7），根据独立放射科医师评估则为15％（90％CI，4.2-34.4;95％CI，3.2-37.9）。主要终点未达到25％的阈值。

根据研究者和独立放射科医师评估，分别有18名（90％）和16名（80％）患者报告进展或死亡，相应的中位无进展生存期（PFS）估计值分别为10.6周（95％CI，4.6-12.1）和10.6周（95％CI，4.6-12.7）。

开始研究治疗后1年内，在入组的20名患者中，16名（80％）患者死亡。1年总生存率为20.0％（95％CI，6.2-39.3）。

研究者评估的最佳反应：13名患者（65％）疾病稳定（SD），7名患者PD（35％）；独立放射科医师评估的最佳反应：1名患者（5％）部分反应（PR），10名患者（50％）SD。

根据研究者和独立放射科医师评估，分别有7名患者和6名患者观察到肿瘤大小较基线减小。

大多数患者由于疾病进展在12周内停止了研究治疗。3名患者在12周内显示PFS较长，特别值得一提的是，一名患者在第13周显示PR并且在第21周确认PR。该患者继续研究治疗约120周，至反应出现时间为20.1周。

安全性结果

所有患者至少经历过一次不良事件（AE）。最常见的药物相关AE是痤疮皮炎

（n=15,75％），口腔炎（n=6,30％），疲劳（n=5,25％），血肌酸磷酸激酶增加（n=5，25％）。大多数AE的严重程度为2级或3级。分别有12名（60％）和3名（15％）患者报告3级和4级AE。没有5级AE报告。

3级药物相关AE包括血肌酸磷酸激酶增加（n=2,10％），痤疮皮炎，皮疹，视网膜动脉阻塞，食欲减退，药物性肝损伤和肝功能异常（分别n=1，5％）。4级AE包括血小板计数减少，血胆红素，淀粉酶水平升高；均与研究治疗无关。

4名患者（20％）报告了研究治疗相关非致命性SAE：脉络膜视网膜病变，视网膜脱离，肝功能异常和视网膜动脉阻塞。

4名患者（20％）因AE停止研究治疗，其中药物性肝损伤，肝功能异常和视网膜动脉阻塞与研究治疗有关。分别有15名（75％）和10名（50％）患者报告导致剂量中断和剂量减少的不良事件。

靶向外显子组测序

由于活检质量不一，仅对9名受试者进行靶向外显子组测序。检测出来自3名受试者的8个变体并验证为体细胞类型（包括同义NF1外显子12剪接变体和ARID1A功能丧失变体）。

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