瑞格非尼在日本实体瘤患者中的I期安全性及疗效研究

瑞格非尼在临床前异种移植瘤模型中显示出广泛的抗肿瘤活性。瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，可干扰参与肿瘤细胞增殖和存活的多种信号通路。在欧洲和北美进行的临床试验中观察到其疗效。本研究（NCT00960258）评估了瑞格非尼日本晚期实体瘤患者中的安全性。

患者特征

在2009年7月至2010年4月期间，16名患者参加了该研究。一名患者因筛查失败未接受治疗，其余15名患者接受了研究治疗。中位年龄为59岁，范围为34-68岁。所有患者的基线特征列于上表。

所有患者的ECOG体力状态评分为0或1。最常见的是胰腺（6例导管腺癌，1例神经内分泌肿瘤）。13名患者之前接受过化疗，12名患者曾接受过手术，3名患者接受过放疗。一名患者先前接受了四线化疗，一名患者接受了三线化疗，六名患者接受了二线化疗，五名患者接受了一线化疗。两名患者从未接受过化疗。

研究治疗

在2011年4月5日的截止日期，一名患者在第21周期仍在接受治疗。接受的治疗周期中位数为2（范围，1-21个周期）。治疗持续时间（包括停药日）为0.9至20.1个月，中位持续时间为2.1个月。

根据预定标准，没有患者在第1周期经历任何不可耐受的毒性。12名患者（80％）按照计划在第1周期接受治疗。6名患者需要减少剂量，7名患者需要中断瑞格非尼治疗，4名患者延迟其下一周期治疗7天以上；出现上述所有情况的原因都是不良事件。停药的最常见原因是疾病进展（n=12），其次是不良事件（肝酶升高n=1;贫血n=1）。

安全性

所有15名患者至少经历过一例药物相关的治疗期间不良事件。8名患者报告导致剂量中断或剂量减少的药物相关不良事件。常见的不良事件是胃肠道（87％）、皮肤学（73％）和血液学不良事件（67％）。最常见的胃肠道不良事件是腹泻（67％）；一名患者出现3级腹泻。最常见的皮肤学不良事件是手足皮肤反应（67％），这种毒性通常可以通过局部治疗来控制，两名患者需要减少剂量。最常见的血液学不良事件依次是贫血（40％），淋巴细胞减少（33％），白细胞减少（33％）和血小板减少（27％）；5例患者出现3级淋巴细胞减少，1例患者出现3级贫血，3例出现3级白细胞减少，未报告3级血小板减少症。

研究治疗开始后发生的最常见生化异常（无论是否为不良事件或是否与研究药物有关）为：碱性磷酸酶（ALP）升高和低蛋白血症（各93％），AST升高（87％），ALT升高，低磷血症和蛋白尿（各80％）。分别有2名，3名，4名和1名患者报告了3级或更高级别ALP升高，AST或ALT升高，低磷血症和蛋白尿。

共6名患者报告了严重不良事件，且研究人员认为3名患者中发生的事件与治疗相关：1名胰腺导管癌患者在第2周期前报告3级AST和ALT升高；1名胃癌患者发生3级AST和ALT升高，2级弥散性血管内凝血——中断给药后AST和ALT水平立即改善，但血液学事件在最后一次就诊时仍然存在；一名胰腺神经内分泌肿瘤患者在第11周期发展3级风湿性多肌痛，在第12周期通过止痛和减少瑞格非尼剂量解决。未记录治疗相关的死亡事件。

在研究期间或研究之后，没有观察到生命体征或心电图发现的明显变化。

疗效

一名患者（胰腺神经内分泌肿瘤患者）观察到部分反应，反应持续时间为10.5个月；没有出现完全反应。因此总体反应率为7％（95％置信区间为0.2-31.9％）。7名患者病情稳定（4名胰腺导管腺癌患者，2名类癌患者，1名下颌下腺肿瘤患者），其中一名患者在数据截止时仍在接受瑞格非尼（第21周期）治疗。至疾病进展的中位时间为3.7个月（95％置信区间为1.9-12.4个月）。

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