克唑替尼治疗ALK和ROS1双重排肺鳞状细胞癌病例报告

基因ALK和ROS1重排已经被证明是非小细胞肺癌（NSCLC）中可以受益于克唑替尼的驱动基因。ALK重排占所有肺腺癌的约5％和肺鳞状细胞癌（SqCC）的1.3％，而ROS1重排占所有肺腺癌的1％至3％，在SqCC中很少报道。

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）已被美国食品和药物管理局批准用于治疗晚期ALK阳性或ROS1阳性NSCLC患者。一些病例报告还显示，携带ALK或ROS1重排的SqCC患者对克唑替尼治疗有反应。然而，ALK和ROS1双重排SqCC是否对克唑替尼治疗有反应尚不清楚。在这里，研究人员公布了第一例ALK阳性/ROS1阳性SqCC以及克唑替尼的临床疗效。

病例报告

2015年10月30日，一名45岁的中国女性,无吸烟史，因咳嗽、咳痰、胸痛和发烧持续1个月住院。氟脱氧葡萄糖F 18正电子发射断层扫描/计算机断层扫描显示，肺左上叶下舌侧段有6至7厘米肿物，放射性药物摄取异常增加（最大标准摄取值为21.7），伴有左肺门，纵隔和锁骨上淋巴结肿大，左胸膜转移伴胸腔积液。

肺部CT引导下的核心穿刺活检和ALK（D5F3）CDx（Ventana Medical Systems，Tucson，AZ）免疫组织化学诊断为，晚期ALK阳性SqCC（cT3N3M1a，IV期）。对来自肿瘤活检标本的DNA进行针对295个癌症相关基因（Burning Rock Biotech）的新一代测序，肿瘤携带ALK重排（EML4-ALK）和ROS1重排（GPRC6A-ROS1）。

从2015年11月11日起，患者接受克唑替尼（250mg每天两次）治疗。治疗5周后，正电子发射断层扫描/CT扫描显示，肿瘤大小和代谢显著减少，根据实体瘤反应的评估标准1.1版，实现部分反应，体力状态评分为0。患者继续接受克唑替尼，耐受性良好。

3个月后，原发肺肿瘤持续缩小，但左下肺发生新的胸膜转移。患者在5个月后出现疾病进展。胸部CT扫描显示，左侧胸膜转移瘤和纵隔结节的大小和数量增加，但原发性肺肿瘤继续缩小；伴有胸部左侧疼痛，疲劳，体力状态转差。

对新发生的转移性胸膜病变进行第二次活检。新一代测序显示，转移灶中仍存在ALK和ROS1重排，并且观察到原发肿瘤中未见的新发基因拷贝数增加（EMSY，BRCA相互作用转录抑制基因[EMSY]，PMS1同系物2，错配修复系统组分基因[PMS2]，死亡域相关蛋白基因[DAXX]，以及BRCA2基因[PALB2]配偶体和定位剂）。

随后，患者接受了左下肺转移消融术，1个月后转为接受两个周期的吉西他滨加紫杉醇化疗，此后3个月去世。

病例讨论

在PubMed和Web of Science的搜索中，没有找到ALK加ROS1双重排病例报告。之前只有一项研究显示，肺腺癌患者在循环肿瘤DNA中含有ALK和ROS1基因重排，但肿瘤组织中没有确认此结果。本文是经肿瘤组织确认ALK加ROS1双重排SqCC患者的首例报告。

研究表明，克唑替尼可有效治疗这种ALK-和ROS1双重排SqCC。克唑替尼是一种蛋白激酶抑制剂，通过靶激酶的ATP结合口袋中的竞争性结合起作用。

在该病例中，克唑替尼导致原发肺肿瘤病变缩小并维持9个月稳定，这表明ALK-和ROS1双重排SqCC对克唑替尼有反应。然而，患者仅实现了5个月的PFS，主要是因为在治疗14周后发生胸膜转移。扩展突变分析显示，转移灶有四个新发基因拷贝数增加（EMSY，PMS2，DAXX和PALB2）。这些遗传变异与克唑替尼耐药之间是否存在联系需要进一步研究。

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