急性髓性白血病(AML)治疗是一项艰巨的挑战。60岁以下成年患者通过常规细胞毒性化疗大多数可达到完全反应,但长期生存率很低,约为30%~40%。
大约三分之一的AML患者存在FLT3激活突变,FLT3激活突变与频繁复发和不良结果相关。多数FLT3酪氨酸激酶抑制剂可有效抑制FLT3/ITD受体酪氨酸激酶的自身磷酸化。少数能有效地抑制各种FLT3/TKD变异,导致初始FLT3靶向治疗后通常出现耐药突变。
卡博替尼(Cabozantinib,Cometriq,Cabozanib,Cabometyx,XL184)是一种多靶点酪氨酸激酶(FLT3,MET,VEGFR2和KIT)抑制剂,已在多种实体肿瘤中得到广泛研究,并被美国FDA批准用于治疗肾细胞癌和甲状腺髓样癌。尽管该药有多个相关靶点,之前并没有在AML中进行过研究。
研究人员评估了卡博替尼在AML中的耐受性和安全性,并研究了其在FLT3突变细胞系中的活性,以进一步了解其应用前景。
招募了18名患者。患者的中位年龄为68岁(范围27-85岁),大多数患者为男性(67%)和白人(89%)。3名患者的突变状态未知。5名患者(23%)检测到FLT3/ITD突变,其中1名患者同时发生FLT3/TKD D835突变;没有患者检测到NPM1和CEBPA突变。16名患者(89%)为复发/难治性AML,2名患者(11%)新诊断AML。大多数复发/难治性AML患者(75%)已经接受过2种或以上疗法。总体而言,3名患者在研究期间接受羟基脲作为细胞去除疗法。
3名患者以第一剂量水平(每天40mg)入组,未报告DLT。该剂量水平的一名患者经历了4级转氨酶升高,与卡博替尼无关,但患者因此无法给药。
入组第二剂量水平(每天60mg)的3名患者中,有2名经历了DLT:一名出现3级胰腺炎,另一名3级转氨酶升高。之后在较低剂量水平(每天40mg)入组3名患者;这些患者中有2名无法完成DLT阶段研究:一名因疾病进展,另一名因为与研究治疗无关的主动脉溃疡。这2名患者被替换,剩余患者未发现其他DLT。因此,每天40mg的剂量被确定为最高耐受剂量MTD,随后在扩展队列中另外6名患者接受该剂量治疗。
其他可能或很可能与卡博替尼相关的2级或更高级别非血液学不良事件包括:疲劳,恶心,厌食,便秘,口腔粘膜炎,高血压,手足综合征,转氨酶升高,最常见的是恶心(5/18,28%)和高血压(5/18,28%)。2名患者报告2级手足综合征。
在研究期间,16名患者可以评估反应。没有患者出现骨髓反应。在治疗期间,4名患者外周原始细胞减少,其中2名患者(1名携带FLT3/ITD突变)短暂清除其循环原始细胞。下图显示了这些患者外周原始细胞的减少。
在这4名患者中,有3名(包括FLT3突变患者)第14天观察到原始细胞减少,其余患者第28天出现原始细胞减少。在第49天,有2名患者的外周原始细胞增加;另外2名患者外周原始细胞持续减少,骨髓疾病持续,治疗医师决定其停止接受研究治疗。这4名患者中有1名也经历了骨髓原始细胞减少(患者1)。患者1和4在其外周原始细胞减少期间同时伴有血红蛋白和血小板小幅增加。另一名患者骨髓疾病稳定。这些患者均未同时接受羟基脲治疗。
在研究期间或随访期间有16名患者(89%)死亡。所有入组患者的中位生存期为3.88个月(90%置信区间,1.12-4.73个月),接受MTD治疗患者的中位生存期也是3.88个月(90%置信区间,0.92-5.33个月)。
此外,通过离体PIA测定连续收集患者血浆样本的FLT3抑制活性,在第1周期第8天显示对FLT3/ITD-突变细胞系中FLT3自磷酸化的有效和持续抑制。
研究表明,卡博替尼对于FLT3/ITD具有非常高的效力,类似于强效选择性FLT3/ITD抑制剂quizartinib。
针对介质中FLT3 D835 TKD点突变细胞,卡博替尼未显示任何活性,但对F691L突变BAF3细胞系具备有效活性,IC50值为2.86nM,显著低于其他FLT3抑制剂。卡博替尼还能有效抑制患者连续血浆样本中的FLT3/F691L,在第8天呈现有效抑制作用。
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