瑞戈非尼提高胃肠道间质瘤患者的无进展生存期

药物名称通用名：瑞戈非尼商品名：Regorafenib英文名：Stivarga、RESIHANCE、NUBLEXA、Regonix其他名称：瑞格非尼、瑞格菲尼功效与作用瑞戈非尼是一种口服二苯脲多激酶抑制剂，针对血管生成、基质和致癌受体酪氨酸激酶。在体内模型中，瑞戈非尼(Regorafenib)在大鼠肿瘤模型中表现出抗血管生成活性，并表现出肿瘤生长抑制作用，包括一些人结肠直肠癌、胃肠间质瘤和肝细胞癌，在人结肠直肠癌的小鼠异种移植模型和两个小鼠原位模型中，也显示了抗转移活性。适应症1、结直肠癌瑞戈非尼是首个在所有标准治疗后进展的转移性结直肠癌中获得生存益处的小分子多激酶抑制剂，因此，瑞戈非尼于2012年获得FDA批准用于该适应症。2、胃肠道间质瘤与安慰剂相比，在接受标准治疗进展的转移性胃肠间质瘤(GIST)患者中，瑞戈非尼治疗可显著改善无进展生存期(PFS )，并且自2013年以来，该适应症获得了FDA批准。3、肝细胞性肝癌2017年，瑞戈非尼已被FDA批准用于治疗此前接受索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌(HCC)患者。在这种情况下，与安慰剂相比，瑞戈非尼显著改善了PFS和总生存期(OS)。副作用1、胃肠疾病：腹泻、恶心、呕吐。2、皮肤和皮下组织疾病：皮疹、秃头症。3、全身疾病：疲劳、发热。4、血管疾病：高血压、出血。5、呼吸、胸腔和纵隔疾病：发声困难。6、新陈代谢和营养失调疾病：食欲减少、食物摄入减少。7、神经系统疾病：头痛。8、肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉痉挛。9、血液和淋巴系统疾病：血小板减少症、中性粒细胞减少症。10、新陈代谢和营养失调：低血钙症。11、肝胆疾病：高胆红素血症、ALT升高。12、肾脏和泌尿系统疾病：蛋白尿。副作用处理措施1、腹泻：可在医生的指导下服用止泻药物治疗，比如蒙脱石散，同时避免进食生冷的食物，以免加重腹泻。2、恶心：可在医生的指导下服用抗恶心的药物治疗，饮食以清淡为主，避免进食油腻的食物。比如油炸食品等。3、呕吐：可在医生的指导下使用止吐药物治疗，呕吐严重时暂时禁食禁水，还要多补充水分，以免呕吐引起脱水。4、皮疹：保持皮疹部位清洁、卫生，避免使用刺激性的洗浴用品，以免加重皮损。5、疲劳：注意休息，避免进行重体力劳动，避免劳累。6、发热：可通过物理降温，如贴退热贴、温水擦拭，或者是药物降温，如布洛芬等措施降低体温。7、高血压：减少钠盐的摄入，每日多吃新鲜的蔬菜和水果，可以补充钾的摄入，同时减少食用油的摄入，少吃或不吃肥肉和动物内脏，还要戒烟、限酒。疗效研究结果在一项3期临床试验中，纳入199名组织学证实的、转移性的或不可切除的GIST患者，以及至少先前伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的患者，随机分配接受瑞戈非尼(n=133)或安慰剂(n=66)。研究显示，瑞戈非尼的中位PFS为4.8个月，安慰剂为0.9个月。在进展后，85%接受安慰剂治疗的患者转而接受瑞戈非尼尼治疗。130名(98%)接受瑞格拉非尼治疗的患者和45名(68%)接受安慰剂治疗的患者报告了药物相关不良事件。与安慰剂相比，口服瑞戈非尼可以显著改善标准治疗进展后转移性GIST患者的无进展生存期。参考文献：Demetri GD, Reichardt P, Kang YK, Blay JY, Rutkowski P, Gelderblom H, Hohenberger P, Leahy M, von Mehren M, Joensuu H, Badalamenti G, Blackstein M, Le Cesne A, Schöffski P, Maki RG, Bauer S, Nguyen BB, Xu J, Nishida T, Chung J, Kappeler C, Kuss I, Laurent D, Casali PG; GRID study investigators. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):295-302. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61857-1. Epub 2012 Nov 22. PMID: 23177515; PMCID: PMC3819942.相关热文推荐：印度版普拉替尼有效果吗？

由于每个患者的病情严重程度不同，因此服用瑞戈非尼(Regorafenib)的见效时间也有所差异。大多数肠癌晚期患者服用瑞戈非尼(Regorafenib)1-2个疗程就能见效，少数患者需要服用3-4个疗程才可见效。关于瑞戈非尼(Regorafenib)目前，针对特异性分子靶点的靶向药物治疗已成为转移复发性结直肠癌(mCRC)治疗的新方向。瑞戈非尼(Regorafenib)在欧洲的适应证包括：单药用于既往经当前可用疗法治疗过或不适用于当前可用疗法(包括基于氟尿嘧啶的化疗，抗VEGF疗法、抗EGFR疗法)的转移性结直肠癌(mC RC)成人患者的治疗。2012年瑞戈非尼(Regorafenib)被美国FDA批准用于mCRC患者，瑞戈非尼(Regorafenib)是一种新型小分子多激酶抑制剂，能阻断多种促进肿瘤生长的激酶。多项临床研究结果显示瑞戈非尼(Regorafenib)能显著延长mCRC患者的生存期。肠癌晚期瑞戈非尼(Regorafenib)的见效疗程瑞戈非尼(Regorafenib)治疗肠癌晚期具体几个疗程见效，应根据患者的病情、个人情况、对药物的反应等多种因素进行分析。如果患者的个人身体素质好，并且对药物的反应好、耐受性好，病情相对来说症状轻，出现 腹痛、消瘦与乏力等，此时患者可能服用1-2个疗程就可见效。但如果个人身体素质较差、免疫力低下，并且对药物的反应小、耐受性若，症状较为严重，出现腰骶部疼痛、腹痛严重的情况，此时可能需要3-4个疗程的治疗才可见效。用法用量瑞戈非尼(Regorafenib)的建议剂量为160mg，也就是4片40mg的片剂，一个疗程28天，患者需要在疗程的前21天用药，每天一次口服，直到疾病出现进展或者出现患者不可耐受的毒性。建议患者在每天大概相同的时间用药，有助于维持体内的血药浓度，餐后用水吞服整片。如果错过一剂，不要在一天内同时吃两倍瑞戈非尼(Regorafenib)，以补上前一天少吃的那部分。瑞戈非尼(Regorafenib)单药治疗效果目的：探讨瑞戈非尼(Regorafenib)在难治性转移性结肠癌(Patients with metastatic colorectal cancer,mCRC)中的疗效和安全性。方法：检索瑞戈非尼(Regorafenib)治疗难治性转移性结直肠癌的对照试验，年限为2009～2019年。结果：Meta分析结果表明，在3年总生存率和3年无瘤生存率方面，瑞戈非尼(Regorafenib)组患者的生存率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。在不良反应方面，瑞戈非尼(Regorafenib)组患者发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：瑞戈非尼(Regorafenib)治疗难治性转移性结肠癌疗效好且安全性高。瑞戈非尼(Regorafenib)联合贝其他药物治疗效果目的：这是一项瑞戈非尼(Regorafenib)加尼伐单抗治疗胃癌和结直肠癌的Ib期临床试验。患者和方法：登记的患者在剂量寻找部分接受瑞戈非尼(Regorafenib)加尼伐单抗，以估计最大耐受剂量。额外的患者被纳入剂量扩大部分。每天给药一次80-160mg的瑞戈非尼(Regorafenib)，连续21天，每2周给药一次nivolumab3mg/kg。主要终点是前4周的剂量限制性毒性(DLT )，以估计推荐剂量。结果：50例患者(胃癌和结直肠癌各25例)入选。所有患者之前都接受了≥2行化疗，包括96%的患者接受了抗血管生成抑制剂治疗。七名胃癌患者之前接受了免疫检查点抑制剂的治疗。一名患者患有微卫星不稳定性高的结直肠癌，而其余患者患有微卫星稳定或错配修复熟练的肿瘤。服用160mg瑞戈非尼(Regorafenib)后，观察到三种DLTs级结肠穿孔、斑丘疹和蛋白尿)，在80或120毫克时没有观察到。在剂量扩大部分，由于频繁出现斑丘疹，因此将瑞戈非尼(Regorafenib)的剂量从120减少至80mg。常见的≥ 3级治疗相关不良事件为皮疹(12%)、蛋白尿(12%)和掌跖红细胞感觉异常(10%)。目的观察20例患者(40%)的肿瘤反应，其中胃癌11例(44%)，结直肠癌9例(36%)。胃癌和结直肠癌患者的中位无进展生存期分别为5.6和7.9个月。结论：瑞戈非尼(Regorafenib)80mg联合尼伐单抗在胃癌和结直肠癌患者中具有可控制的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。总结瑞戈非尼(Regorafenib)对于结直肠癌的效果明显，但具体治疗疗程应在医生的指导下根据患者的病情严重、病情阶段等因素明确，患者不可私自用药。参考文献[1]雷鑫明,黎红光,吴深宝等.瑞格非尼治疗难治性转移性结肠癌疗效与安全性的Meta分析[J].中国现代医生,2020,58(05):25-29+33.相关热文推荐：瑞戈非尼(Regorafenib)适应症,用法用量,不良反应,药物相互作用及疗效？

上市信息瑞戈非尼(Regorafenib)最早于2021年7月29日在中国上市，此外也在美国、英国、德国、韩国等国家上市。瑞戈非尼(Regorafenib)适应症1、 结直肠癌：瑞戈非尼(Regorafenib)适用于转移性结直肠癌CR)患者的治疗，这些患者之前接受过奥沙利铂和基于氟呢、伊立替康的抗VEGF治疗、化疗和抗EGFR治疗(如果是RAS野生型)。2、胃肠道间质瘤：瑞戈非尼(Regorafenib)用于既往经2种酪氨酸激酶抑制剂(Gleevec、Sutent)治疗后病情恶化或不耐受的不可切除性或转移性胃肠道间质瘤(GIST)患者的治疗。3、肝细胞性肝癌：欧盟委员会已经批准了瑞戈非尼(Regorafenib)用于之前接受了Nexavar(sorafenib-索拉非尼)一线治疗的肝细胞癌成人患者治疗的上市许可。功效与作用瑞戈非尼(Regorafenib)为口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可以抑制血管生成以及其他肿瘤驱动基因通路，如受体酪氨酸激酶基因、血小板衍生生长因子受体、酪氨酸激酶受体、血管内皮细胞生长因子受体1-3、血管生成素受体TIE-2、成纤维细胞生长因子受体等。用法用量一、正确用法及用量：1、用法：瑞戈非尼(Regorafenib)应口服用药，患者需在每天大致相同的时间服药，饭后用水吞服。2、建议用量：建议服用瑞戈非尼(Regorafenib)的剂量是160mg，也就是四片40 mg的片剂，患者需要在疗程的前21天每天一次口服。二、剂量修改：如有必要，可将剂量逐渐降低至40mg，瑞戈非尼(Regorafenib)的最小每日剂量为80mg。1、因以下情况中断瑞戈非尼(Regorafenib)：2级手足皮肤反应(HFSR)，复发或尽管减少剂量但在7天内没有改善，对于3级HFSR，中断治疗至少7天。任何3级或4级不良反应、任何级别的恶化感染、症状性2级高血压。2、将瑞戈非尼(Regorafenib)的剂量减少至120mg:除感染外的任何3级或4级不良反应痊愈后、对于第一次出现的任何持续时间的2级HFSR、对于3级天冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，仅当潜在益处超过肝毒性风险时才恢复。3、将瑞戈非尼(Regorafenib)的剂量减少至80毫克:对于120mg剂量下2级HFSR的复发、在120mg剂量的任何3级或4级不良反应恢复后(肝毒性或感染除外)。4、永久停止瑞戈非尼(Regorafenib)，原因如下:任何AST或ALT超过正常值上限20倍的事件(ULN)、无法耐受80毫克剂量、任何出现AST或ALT超过3倍ULN，同时胆红素超过2倍ULN，或者尽管剂量降至120mg，但AST或ALT的再次出现超过ULN的5倍。任何4级不良反应，只有在潜在的利益大于风险的情况下，才可以恢复。不良反应瑞戈非尼(Regorafenib)最常见的不良反应是发热、疼痛(包括胃肠痛和腹痛)、高胆红素血症、发音困难、腹泻、食欲/进食量下降、乏力/疲劳、高血压、HFSR、感染、粘膜炎、皮疹和恶心、体重减轻。不良反应处理方式1、手足皮肤反应(HFSR)：建议患者注意手部的保湿、保暖，避免使用刺激性肥皂等用品，日常生活中注意遮阳，必要时可在医生的指导下使用药物治疗。2、恶心：患者在治疗期间应注意饮食清淡，避免进食辣椒、麻辣烫、麻辣火锅等辛辣刺激性食物，以免加重恶心症状，也可在医生的指导下使用止吐药等药物缓解症状。3、乏力、疲劳：此类患者治疗期间应注意休息，避免熬夜、避免劳累，保持充足睡眠，可适当运动。4、疼痛：如果患者出现疼痛症状，可遵医嘱使用布洛芬、萘普生片等镇痛药物缓解症状。5、其他不良反应：若患者还出现高血压、粘膜炎等其他不良反应，可及时咨询医生，在医生的指导下用药治疗。药物相互作用1、CYP3A4强诱导剂：强CYP3A4诱导剂与瑞戈非尼(Regorafenib)联合给药降低了瑞格非尼的血浆浓度，增加了活性代谢物M-5的血浆浓度，并可能导致疗效下降。避免将瑞戈非尼(Regorafenib)与强CYP3A4诱导剂(如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草)同时使用。2、CYP3A4强抑制剂：例如葡萄柚汁、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、泊沙康唑和伏立康唑、泰利霉素等，强CYP3A4抑制剂与瑞戈非尼(Regorafenib)合用可增加瑞格非尼的血浆浓度，降低活性代谢物M-2和M-5的血浆浓度，并可能导致毒性增加。避免瑞戈非尼(Regorafenib)与CYP3A4强抑制剂合用。3、瑞戈非尼(Regorafenib)对乳腺癌耐药蛋白(BCRP)底物的影响如氟伐他汀、阿托伐他汀、甲氨蝶呤，瑞戈非尼(Regorafenib)与BCRP底物合用可增加BCRP底物的血浆浓度。密切监测患者BCRP底物暴露相关毒性的体征和症状。当考虑将此类产品与瑞戈非尼(Regorafenib)一起给药时，应查阅伴随的BCRP基质产品信息。临床疗效分析背景：瑞戈非尼(Regorafenib)和其他多激酶抑制剂可能增强抗程序性细胞死亡-1(抗PD1)疗法在肝细胞癌(HCC)中的抗肿瘤效果。除抗血管生成外，其免疫调节作用尚不明确。方法：在多种同系肝癌模型中测试体内抗肿瘤功效。在体外测试了小鼠骨髓来源的巨噬细胞(BMDMs)对瑞戈非尼(Regorafenib)极化的调节和共培养T细胞的活化。通过定量逆转录PCR(RT-PCR)、精氨酸酶活性、流式细胞术和ELISA测量M1/M2极化的标记物。通过敲除上游MAPK14激酶、化学p38激酶抑制剂和染色质免疫沉淀，证实了敲除p38激酶和下游Creb1/Klf4信号在巨噬细胞极化中的作用。结果：与DC-101(抗-VEGFR2抗体)相似，瑞戈非尼(Regorafenib)(5mg/kg/天，相当于人临床剂量的约一半)抑制体内肿瘤生长和血管生成，但产生更高的T细胞活化和M1巨噬细胞极化，增加M1/M2极化BMDMs的比率和体外共培养T细胞的增殖/活化，表明血管生成非依赖性免疫调节作用。瑞戈非尼(Regorafenib)抑制BMDMs中p38激酶磷酸化和下游Creb1/Klf4活性逆转了M2极化。瑞戈非尼(Regorafenib)增强了适应性转移的抗原特异性T细胞的抗肿瘤功效。瑞戈非尼(Regorafenib)和抗PD1之间的协同抗肿瘤效果与肿瘤微环境中的多种免疫相关途径相关。结论：瑞戈非尼(Regorafenib)可能通过调节巨噬细胞极化增强抗肿瘤免疫，而不依赖于其抗血管生成作用。优化瑞戈非尼(Regorafenib)剂量，合理设计联合治疗方案，可提高临床治疗指数。药物价格一、国内价格：瑞戈非尼(Regorafenib)40mg*28粒的药物中标价格约为4829.44元。二、国外价格：1、耀品国际版本的瑞戈非尼(Regorafenib)40mg*90粒的参考价约为3200元一盒。2、印度natco版本的瑞戈非尼(Regorafenib)3小盒*40mg*28片的参考价约为3200元一盒。但由于国外汇率浮动的影响，药物价格也有所浮动，海外版瑞戈非尼(Regorafenib)的具体价格及详细购药流程可咨询医伴旅客服。药物存储信息应将瑞戈非尼(Regorafenib)片剂储存在68°F至77°F(20°C至25°C)的室温下。把瑞戈非尼(Regorafenib)留在瓶子里，不要放在每日或每周药盒中。瑞戈非尼(Regorafenib)药瓶含有干燥剂，有助于保持药物干燥，需要把干燥剂放在瓶子里，保持瑞戈非尼(Regorafenib)瓶紧闭。·开瓶7周后，安全扔掉(丢弃)任何未使用的瑞戈非尼(Regorafenib)片剂。相关热文推荐：恩西地平(Enasidenib)美国版的规格及价格？

瑞戈非尼(Regorafenib)与仑伐替尼(Lenvatinib)均可用于治疗肝癌，两者疗效相似，临床不存在哪个治疗效果好的说法。建议患者在医生的指导下根据自身情况选择最合适的药物。瑞戈非尼(Regorafenib)适应症1、肝癌：对于不能切除的肝细胞癌患者(HCC)，在索拉非尼治疗失败后，瑞戈非尼(Regorafenib)是第一个证明作为二线药物有生存益处的药物。2、结直肠癌：瑞戈非尼(Regorafenib)是第一个在所有标准治疗后进展的转移性结直肠癌中获得生存益处的小分子多激酶抑制剂。因此，2012年，瑞戈非尼(Regorafenib)获FDA批准用于该适应症。3、胃肠间质瘤(GIST)：在接受标准治疗进展的转移性胃肠间质瘤(GIST)患者中，瑞戈非尼（Regorafenib）的无进展生存期（PFS）明显优于安慰剂组，从2013年开始，这个适应症已经被美国食品药品监督管理局批准。4、其他适应症：瑞戈非尼(Regorafenib)还在不同肿瘤实体的几项临床试验(主要为II期)中进行了检查，包括肾细胞癌(RCC)、软组织肉瘤(STS)和正在进行的其他II期试验。仑伐替尼(Lenvatinib)介绍肝细胞癌(HCC)最常见的肝癌形式-是一种侵袭性恶性肿瘤，几乎没有有效的治疗方案。仑伐替尼(Lenvatinib)是一种具有多受体酪氨酸激酶活性的抑制剂，用于治疗晚期HCC患者，但这种药物的临床疗效有限。瑞戈非尼(Regorafenib)治疗肝癌的机制及效果1、机制：瑞戈非尼(Regorafenib)是一种口服二苯脲多激酶抑制剂，针对基质(PDGFR-β，FGFR)、血管生成(VEGFR1-3，TIE2)和致癌受体酪氨酸激酶(RET和RAF、KIT)。最近的研究表明，其作用机制不仅局限于其非常广泛的抑制血管生成、肿瘤增殖、扩散和转移的作用，而且还局限于其对肿瘤微环境在癌发生和肿瘤生长中扮演的非常复杂的角色具有有利影响的免疫调节特性。2、效果：Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已证实瑞戈非尼(Regorafenib)在肝癌患者中的安全性。Ⅱ期临床试验也显示瑞戈非尼(Regorafenib)作为肝癌患者的二线治疗手段可以较好地控制肿瘤的进展。一项正在进行的Ⅲ期随机对照试验将比较瑞戈非尼(Regorafenib)与安慰剂之间作为晚期肝癌的二线治疗手段的安全性和有效性。研究分析表明瑞戈非尼(Regorafenib)可以有效地控制肝癌进展，有望成为晚期肝癌的二线治疗手段。2017年，瑞戈非尼(Regorafenib)被FDA批准，用于治疗此前接受索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌(HCC)患者。在这种情况下，与安慰剂相比，瑞戈非尼(Regorafenib)显著改善了PFS和总生存期(OS)。仑伐替尼(Lenvatinib)治疗肝癌的机制及效果一个以kinome为中心的CRISPR-Cas9基因筛查，表明在肝癌中，表皮生长因子受体(EGFR)的抑制作用是与仑伐替尼(Lenvatinib)一起合成致死的。EGFR抑制剂吉非替尼和仑伐替尼(Lenvatinib)的组合在体外表达EGFR的肝癌细胞系中和在体内异种移植的肝癌细胞系、免疫活性小鼠模型和小鼠中患者来源的HCC肿瘤中显示出有效的抗增殖作用。从机制上来说，通过仑伐替尼(Lenvatinib)治疗对成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的抑制导致了EGFR-PAK2-ERK5信号传导轴的反馈激活，该信号传导轴被EGFR抑制所阻断。对12名对来伐替尼治疗无反应的晚期HCC患者采用仑伐替尼(Lenvatinib)联合吉非替尼治疗(产生了有意义的临床反应。瑞戈非尼(Regorafenib)联合仑伐替尼(Lenvatinib)治疗肝癌瑞戈非尼(Regorafenib)也可与联合用于肝癌的治疗。一项研究表明，仑伐替尼(Lenvatinib)可使肝癌细胞PD-L1表达上调，瑞戈非尼(Regorafenib)使PD-L1表达下调，其机制可能是通过影响TGF-β1的表达，两者联用对于肝癌能够起到显著疗效。总结瑞戈非尼(Regorafenib)与仑伐替尼(Lenvatinib)单药治疗肝癌的效果明显，两者也可联合使用治疗肝癌。因此建议患者在医生的指导下根据自身病情、个人体质等选择最佳治疗方案，切不可私自用药。参考文献[1]许静,喻超,杨盛力等.乐伐替尼与瑞格菲尼对肝癌细胞PD-L1的作用及机制[J].贵州医科大学学报,2020,45(11):1275-1282.DOI:10.19367/j.cnki.2096-8388.2020.11.008.相关热文推荐：瑞戈非尼(Regorafenib)副作用皮肤溃烂、肝腹水、手指抽筋、便血怎样处理？