乐伐替尼等酪氨酸激酶抑制剂治疗碘难治性晚期甲状腺癌

甲状腺癌（TC）是一种罕见的人类恶性肿瘤，但却是最常见的内分泌肿瘤和发病率增加最快的癌症。甲状腺癌不同亚型具有不同的特征和预后。

分化型甲状腺癌

分化型甲状腺癌（DTC）又分为乳头状（PTC）和滤泡状腺癌（FTC）。其中乳头状癌较早出现颈淋巴结转移，但预后较好；滤泡状腺癌肿瘤生长较快，易经血运转移；未分化癌预后很差，平均存活时间3-6个月。在这两种分化型甲状腺癌中，肿瘤细胞仍保持“正常”甲状腺细胞的典型特征，如：促甲状腺激素（TSH）生长依赖性以及合成和分泌甲状腺球蛋白和摄取碘的能力。这些特征就是治疗DTC的原理。分化型甲状腺癌治疗以甲状腺切除术±颈部淋巴结切除术为主，术后往往需要用放射性碘（131-I）进行术后甲状腺残留和转移病变消融。

DTC患者的生存率较高。然而，在长期随访期间，约20％的DTC患者出现局部复发（甲状腺床或颈部淋巴结）和/或远端转移（主要是肺和/或骨转移）。在这些病例中，如果转移性病变仍然对131-I敏感，则DTC患者的预后可能较好，但是如果已经发展为131-I耐药，10年总体生存率下降至<10％。

当前指南建议，放射性碘难治性（RAI-R）DTC患者亚组中，应该考虑131-I给药之外的其他治疗选择。在可能的情况下，比如当转移性病变体积小时，应考虑局部治疗，例如手术，外部放疗和经皮超声引导治疗，包括射频或激光或乙醇消融。迄今为止阿霉素（多柔比星、doxorubicin）仍然是治疗这些患者的细胞毒性化学疗法，推荐剂量为每3-4周60-75 mg/m2。

2008年，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）motesanib diphosphate在进展性晚期或转移性RAI-R DTC患者中显示出可诱导部分反应（PR）的能力。之后，已经进行了其他多项TKI研究。

欧美已批准两种TKI，即乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）和索拉非尼，用于治疗RAI-R DTC。此外，凡德他尼（vandetanib）获批用于不可切除性甲状腺髓样癌。卡博替尼（cabozantinib）也被欧美国家批准用于甲状腺髓样癌。

乐伐替尼药物化学和活性

乐伐替尼是一种口服的多酪氨酸激酶抑制剂，由Eisai有限公司开发。它能够抑制VEGF-R 1-3、FGF-R 1-4和PDGF-Rα，从而干扰血管生成和淋巴管生成。同时，乐伐替尼能够通过其抑制RET致癌基因和致癌基因c-KIT的能力来控制肿瘤细胞增殖。该药物与其他TKI最重要的区别是，乐伐替尼还有抑制FGF-R1的能力，尤其对VEGF/VEGF-R抑制剂耐药的病例有效。

乐伐替尼的多个靶点

乐伐替尼是一种多激酶抑制剂，要想深入了解乐伐替尼的细胞抑制活性，首先必须说明乐伐替尼阻断的多激酶受体的生理活性。

VEGF-R：VEGF-R调节正常和异常的血管生长;特别值得一提的是，它可以调节血管增殖和通透性，并且作为新形成的血管的抗细胞凋亡因子起作用。VEGF-R表达与几种恶性肿瘤的不良预后相关。此外，VEGF-R与c-KIT和PDGF-R有关，它们在肿瘤发展中都是比较重要的。

PDGF-R：VEGF-R在血管形成中的功能由PDGF-R补充，因为其信号传导也间接调节血管生成。与FGF-R类似，PDGF-Rα信号传导已被证明是细胞迁移所必需。

FGF-R：成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1、2、3和4。

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