阿法替尼vs吉非替尼治疗EGFR+晚期非小细胞肺癌：LUX-Lung 7试验

表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗方案可以使用EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼（Gefitinib、Geftinat、Iressa、易瑞沙）、厄洛替尼和阿法替尼（Afatinib、Afanix、Xovoltib、BIBW 2992、Gilotrif）。

这项随机IIb期LUX-Lung 7研究是第一项将不可逆ErbB家族阻滞剂阿法替尼与可逆性EGFR TKI吉非替尼进行头对头比较的研究。研究中纳入的初治NSCLC患者携带常见EGFR突变（外显子19缺失/L858R）。

阿法替尼与吉非替尼相比显著改善了无进展生存期[PFS;HR 0.73,95％CI 0.57-0.95，P=0.0165]、至治疗失败时间（TTF;HR 0.73,95％CI 0.58-0.92，P=0.0073）和客观反应率（ORR;70％对56％;优势比1.873,95％CI 1.176-2.985，P=0.0083）。总体而言，阿法替尼耐受性良好，不良事件（AE）可预测、易控制。阿法替尼组和吉非替尼组分别有97.5％和96.2％的患者出现治疗相关的不良事件（AE）。阿法替尼最常见的≥3级治疗相关AE是腹泻（12.5％）、皮疹/痤疮（9.4％）和疲劳（5.6％），吉非替尼最常见的≥3级治疗相关AE是肝酶升高（8.8％）、皮疹/痤疮（3.1％）和间质性肺病（ILD）（1.9％）。治疗相关AE导致停药的发生率阿法替尼组和吉非替尼组之间没有差异。

患者特征

共319名患者随机分组接受阿法替尼（n=160）或吉非替尼（n=159）治疗。治疗组之间基线特征相似。数据截止时，发生了226例次总生存OS事件；阿法替尼组和吉非替尼组分别有109例（68.1％）和117例（73.6％）患者死亡。在分析时，阿法替尼治疗的中位持续时间为13.7个月（范围：0-46.4），吉非替尼治疗的中位持续时间为11.5个月（范围：0.5-48.7）。阿法替尼组和吉非替尼组分别有40名（25.0％）和21名（13.2％）患者接受治疗>24个月。数据截止时，分别有14名（8.8％）和8名（5.0％）患者仍在接受阿法替尼和吉非替尼治疗。

总生存期

中位随访42.6个月后，阿法替尼组与吉非替尼组的中位总生存期OS分别为27.9和24.5个月（HR，0.86;95％CI 0.66-1.12;P=0.2580）。

在预设亚组中，阿法替尼与吉非替尼的总生存期OS相似。对于用作分层因子的亚组，即基线脑转移（存在对不存在）和EGFR突变类型（外显子19缺失对L858R），阿法替尼和吉非替尼之间没有显著的OS差异。外显子19缺失患者（30.7对26.4个月;HR 0.83,95％CI 0.58-1.17，P=0.2841）和L858R突变患者（25.0对21.2个月;HR 0.91，95％CI 0.62-1.36，P=0.6585）中阿法替尼与吉非替尼的中位OS趋势与整体EGFR突变阳性研究人群一致。除了<65和≥65岁的临界年龄外，OS和患者亚组之间没有相互作用。进一步的事后分析表明了阿法替尼的OS受益一致趋势，与年龄组无关（在60、70或75岁的临界值没有观察到相互作用）。

事后分析显示，停止研究治疗后接受第三代EGFR TKI治疗的患者中，阿法替尼的中位OS为“不可评估”，吉非替尼的中位OS为46.0个月（HR 0.51,95％CI 0.17-1.52，P=0.22）。

其他疗效终点

阿法替尼与吉非替尼相比，经独立复审无进展生存期PFS（中位数11.0对10.9个月;HR 0.74,95％CI 0.57-0.95，P=0.0178）和至治疗失败时间TTF（中位数13.7对11.5个月;HR 0.75,95％CI 0.60-0.94，P=0.0136）显著改善。

阿法替尼的客观反应率ORR也明显高于吉非替尼[72.5％对56.0％;优势比2.121（95％CI 1.32-3.40）;P=0.0018]。反应持续时间DCR分别为91.3％对87.4％（阿法替尼对吉非替尼;优势比1.552,95％CI 0.75-3.22，P=0.2372）。

安全性

阿法替尼和吉非替尼组全因≥3级AE的发生率分别为56.9％和53.5％，治疗相关≥3级AE的发生率分别为31.3％和19.5％。阿法替尼相关最常见的治疗相关≥3级AE是腹泻（13.1％对1.3％）、皮疹/痤疮（9.4％对3.1％）和疲劳（5.6％对0％）。吉非替尼相关最常见的治疗相关≥3级AE是丙氨酸转氨酶升高（8.2％对0％）、皮疹/痤疮、天冬氨酸氨基转移酶升高（2.5％对0％）和间质性肺病（1.9％对0％）。两组间药物相关AE导致停药的发生率相同（均为6.3％）。

总而言之，在LUX-Lung 7研究中，阿法替尼与吉非替尼相比，OS没有显著差异。阿法替尼显著改善了PFS、TTF和ORR数据。

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