尼拉帕尼在高级别浆液性卵巢癌中的抗肿瘤活性

发表者:医伴旅医学部      发表日期:2018-11-26     原创文章  转载请注明出处

高级别浆液性癌(HGSOC)是卵巢癌中最常见的组织学类型,该类型与不良预后相关。其特征为基因组瘢痕形成以及编码同源重组(HR)DNA修复途径基因的改变。高达35%的HGSOC(15-25%种系,6-10%体细胞)中检测到BRCA1或BRCA2(BRCA1/2)突变,而另有6-10%在HR途径至少10个其他基因存在种系或体细胞突变。


同源重组(HR)缺陷细胞中PARP抑制合成致死的机制尚不确定,但根据观察结果,已开发出对高级别浆液性癌(HGSOC)的PARP抑制剂并获得监管批准。PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)在BRCA1/2突变铂敏感型复发HGSOC中的单药治疗反应率高达46%,铂类化疗后维持治疗可延长无进展生存期,从而获得欧洲药监部门批准作为维持治疗。尼拉帕尼(尼拉帕利,Niraparib,Zejula,MK-4827)是一种有效的PARP抑制剂(PARP1的IC50=3.8 nmol/l,PARP2的IC50=2.1 nmol/l),对遗传性和散发性HGSOC都是安全有效的。


尼拉帕尼



奥拉帕尼可用于治疗BRCA1/2突变高级别浆液性癌(HGSOC),但40-70%的BRCA1/2突变卵巢癌无反应,而在野生型BRCA1/2患者中却观察到临床活性。准确鉴定对PARP抑制剂有反应的卵巢癌成为业内比较关注的领域。有研究者认为,HR途径的下游RAD51在DNA损伤后形成病灶的能力是PARP抑制剂rucaparib体外反应的潜在预测因子,并且与常规及人源移植瘤(PDX)的反应相关。


研究人员使用卵巢癌人源移植瘤(PDX)模型来评估单独使用尼拉帕尼及与铂/紫杉烷联合治疗对高级别浆液性癌(HGSOC)的影响。此外,还评估了HR状态某些标志物之间的关系,包括BRCA1/2突变和DNA损伤后RAD51灶的形成,以及PDX对尼拉帕尼的反应。


尼拉帕尼



经DNA测序显示,48个人源移植瘤(PDX)模型中11个(23%)检测到HR或相关基因突变:一个模型存在3种基因突变(ATM,FAM175A,PTEN),一个模型存在2种基因突变(BRCA2,CHEK2),其余九个模型存在1种基因突变(BRCA1,BRCA2,CHEK2,XRCC2或CDK12)。在四个模型中存在BRCA2突变(8.3%),在两个模型中存在BRCA1和CHEK2突变(4.2%)。


选择使用尼拉帕尼治疗的五种人源移植瘤(PDX)模型(PH039,PH077,PH080,PH087和PH095)均显示TP53突变,同时野生型等位基因缺失。PH077在原发癌样本和PDX中有BRCA2突变(c.5042_5043delTG),但在患者的种系DNA中没有。PH095含有种系BRCA2无义突变(p.L771X)。这两种BRCA2突变都伴随野生型等位基因缺失。PH080在CDK12的第二个外显子中携带移码突变,同时野生型等位基因(c.1479delA)缺失。值得注意的是,所有突变都是在所测试的PDX传代中保留;并且没有检测到回复突变。序列分析预测BRCA2-突变PH077和PH095以及CDK12-突变PH080是同源重组修复缺陷,而在HR相关基因中没有突变的PDX(PH039和PH087)暂时预测为同源重组机制有效。



尼拉帕尼单药治疗耐受性良好,没有体重减轻。两个BRCA2突变模型PH077和PH095对治疗呈现出对比反应:PH077肿瘤缩小至基线以下(p<0.0001)(图A),PH095生长与对照相似(难治性)(图B)。另外,CDK12-突变PH080相对于对照仅显示出生长缓慢的趋势,但没有消退至低于基线(图C)。



人源移植瘤(PDX)模型PH087和PH039无HR基因突变。虽然尼拉帕尼治疗的PH087肿瘤最初消退,相对于对照的平均肿瘤面积缩小(平均面积p=0.03),但到第28天肿瘤平均为其基线面积的1.4倍(图D)。另一方面,PH039表现出肿瘤消退最显著(图E),平均基线面积的8%(p=0.0003)。


在两个人源移植瘤(PDX)模型中,单药尼拉帕尼诱导肿瘤消退。尼拉帕尼通常无法增强对卡铂/紫杉醇化疗的反应,但尼拉帕尼维持治疗可延缓BRCA2缺陷型PDX肿瘤进展。


研究人员表示:“需要通过多种试验评估,以指导PARP抑制剂治疗,确定最有可能受益于PARP抑制的卵巢癌患者。”


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