​ 尼拉帕尼(Niraparib)的说明书

尼拉帕尼(Niraparib)是口服PARP抑制剂，用于HRD阳性晚期卵巢癌一线维持及gBRCA突变复发性卵巢癌维持治疗。它高度选择性抑制PARP-1/2，诱导DNA损伤和细胞死亡；常见恶心、血小板减少、贫血和疲劳，需监测血常规、血压并调整剂量。

药品名称

通用名称：尼拉帕尼、Niraparib

品牌名称：Zejula

适应症

卵巢癌

用于成人晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的一线维持治疗，这些患者对一线铂类化疗达到完全或部分缓解，且其癌症与同源重组缺陷（HRD）阳性状态相关；HRD阳性定义为存在有害或疑似有害BRCA突变和/或基因组不稳定（FDA已将该用途指定为孤儿药）。

也用于成人有害或疑似有害种系BRCA突变复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗，这些患者对铂类化疗达到完全或部分缓解（FDA已将该用途指定为孤儿药）。

作用机制

高度选择性抑制哺乳动物聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）酶PARP-1和PARP-2，这些酶参与DNA损伤检测和DNA修复。尼拉帕尼(Niraparib)诱导的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物形成，从而导致DNA损伤、凋亡和细胞死亡。在无论是否缺乏BRCA1/2的肿瘤细胞系中均表现出细胞毒性。在BRCA1/2缺陷的人癌细胞系小鼠异种移植模型以及表达突变型或野生型BRCA1/2的同源重组缺陷（HRD）患者来源异种移植肿瘤模型中减少肿瘤生长。

一般事项

治疗前筛查：全血细胞计数（CBC）。延迟开始治疗，直至既往化疗导致的血液学毒性缓解至1级或以下。核实育龄女性的妊娠状态。查阅FDA网站上的FDA授权伴随诊断检测列表，以选择适合治疗的患者。

患者监测：治疗第一个月每周监测CBC，接下来11个月每月监测，之后定期监测。治疗前2个月至少每周监测血压和心率，然后第一年每月监测，之后定期监测。监测后部可逆性脑病综合征的体征和症状（例如癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍、皮质盲，伴或不伴相关高血压）。

给药方式

口服给药。

每日口服一次，不考虑进餐，约每天同一时间给药。与清淡餐或零食同服或睡前给药可能有助于减轻恶心。

如果出现持续恶心/呕吐、体重下降>5%和/或体能状态下降，在无其他病因的情况下应暂时停药并减量。

整片吞服；不要咀嚼、压碎或掰开。如果漏服或呕吐，下一剂应在预定时间服用。不要服用额外剂量。

推荐剂量

成人卵巢癌

HRD阳性晚期卵巢癌一线维持治疗

推荐初始剂量取决于体重和血小板计数。

如果患者体重<77kg或血小板计数<150,000/mm³：200mg每日一次。

如果患者体重≥77kg且血小板计数≥150,000/mm³：300mg每日一次。

最近一次铂类化疗方案后不迟于12周开始治疗。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受毒性。

铂敏感种系BRCA突变复发性卵巢癌维持治疗

300mg每日一次。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受毒性。

最近一次铂类化疗方案后不迟于8周开始治疗。

推荐文章：尼拉帕尼(Niraparib)的用药指南

剂量调整

1、针对不良反应的剂量调整

（1）减量方案

如果发生不良反应，可能需要中断治疗和/或减量或停用尼拉帕尼(Niraparib)。

如果从初始剂量300mg每日一次需要减量，减至200mg每日一次。

如果200mg每日一次时毒性复发，减至100mg每日一次。

如果100mg每日一次时毒性复发，停用尼拉帕尼(Niraparib)。

如果从初始剂量200mg每日一次需要减量，减至100mg每日一次；如果该剂量下毒性复发，停用尼拉帕尼(Niraparib)。

（2）血液学毒性

如果首次出现血小板计数<100,000/mm³，中断尼拉帕尼(Niraparib)不超过28天，并每周监测CBC，直至血小板计数恢复至≥100,000/mm³。然后以相同剂量或减量恢复尼拉帕尼(Niraparib)。如果血小板计数<75,000/mm³，以减量恢复。

如果第二次出现血小板计数≤100,000/mm³，中断尼拉帕尼(Niraparib)不超过28天，并每周监测CBC，直至血小板计数恢复至≥100,000/mm³。然后以减量恢复尼拉帕尼(Niraparib)。如果血小板计数在中断期28天内未恢复至可接受水平，或患者已经减量至100mg每日一次，则停用尼拉帕尼(Niraparib)。

如果血小板计数≤10,000/mm³，考虑输注血小板。如果存在其他危险因素（例如同时使用抗凝或抗血小板治疗），考虑中断这些药物和/或在较高血小板计数时输注。以减量恢复治疗。

对于中性粒细胞减少（ANC<1,000/mm³）或贫血（血红蛋白浓度<8g/dL），中断尼拉帕尼(Niraparib)不超过28天，并每周监测CBC。

当ANC≥1,500/mm³或血红蛋白浓度≥9g/dL时恢复治疗。恢复治疗时减少每日剂量。如果停药28天内ANC和/或血红蛋白浓度未恢复至可接受水平，或剂量已经减至100mg每日一次，则停用尼拉帕尼(Niraparib)治疗。如果确认MDS/AML，停用尼拉帕尼(Niraparib)治疗。

（3）非血液学毒性

如果发生3级或以上非血液学毒性，且尽管进行医疗管理仍持续存在，中断尼拉帕尼(Niraparib)治疗直至毒性缓解或不超过28天。恢复治疗时减少每日剂量。

如果在100mg每日一次剂量下发生prolonged3级或以上非血液学毒性（持续>28天），停用尼拉帕尼(Niraparib)治疗。

2、特殊人群剂量调整

（1）肝功能损害

轻度肝功能损害无需调整剂量。

中度肝功能损害（总胆红素浓度≥1.5–3倍ULN，且任何AST）：无论体重或血小板计数如何，初始剂量减至200mg每日一次。

重度肝功能损害：尚未研究；目前无特定剂量建议。

（2）肾功能损害

轻度或中度肾功能损害无需调整初始剂量。

重度肾功能损害（Clcr<30mL/min）或需要血液透析的终末期肾病：目前无特定调整剂量。

（3）老年患者

无特定剂量建议。

不良反应

常见不良反应（≥10%）：包括恶心、血小板减少、贫血、疲劳、便秘、肌肉骨骼疼痛、腹痛、呕吐、中性粒细胞减少、食欲下降、白细胞减少、失眠、头痛、呼吸困难、皮疹、腹泻、高血压、咳嗽、头晕、急性肾损伤、尿路感染、低镁血症。

推荐文章：尼拉帕尼(Niraparib)的副作用汇总

注意事项

1、骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）

临床研究（PRIMA和NOVA）中，381例接受尼拉帕尼(Niraparib)的患者中有18例报告MDS和AML，包括致死病例，而190例接受安慰剂治疗的患者中有5例。所有MDS/AML患者既往均接受过含铂药物和/或其他DNA损伤性抗肿瘤药物化疗以及放疗。发生MDS/AML的患者接受尼拉帕尼(Niraparib)治疗的持续时间范围为3.6个月至5.9年。

治疗第一个月每周监测CBC，接下来11个月每月监测，之后定期监测。如果确认MDS/AML，停用尼拉帕尼(Niraparib)。

2、血液学效应

可能发生血液学不良反应（例如血小板减少、贫血、中性粒细胞减少）。延迟开始尼拉帕尼(Niraparib)治疗，直至既往化疗导致的血液学毒性缓解至1级或以下。治疗第一个月每周监测CBC，接下来11个月每月监测，之后定期监测。如果发生血液学毒性，可能需要暂时中断治疗、调整剂量或停用尼拉帕尼(Niraparib)。如果血液学毒性发生并在中断治疗后在28天后仍持续，将患者转诊至血液科进一步评估，包括骨髓分析和血样细胞遗传学检测（见注意事项中的MDS/AML）。

3、心血管效应

已报告高血压和高血压危象。未观察到QT间期延长效应。治疗前2个月至少每周监测血压和心率，然后第一年每月监测，之后定期监测。密切监测心血管疾病患者，尤其是冠状动脉功能不全、心律失常和/或高血压患者。如果发生高血压，使用抗高血压治疗管理，必要时调整尼拉帕尼(Niraparib)剂量。

4、后部可逆性脑病综合征

临床试验和上市后报告已报告后部可逆性脑病综合征。监测后部可逆性脑病综合征的体征和症状，包括癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍和皮质盲，伴或不伴相关高血压。如果怀疑后部可逆性脑病综合征，立即停用尼拉帕尼(Niraparib)，并开始适当治疗。通过脑影像（最好磁共振成像）确认后部可逆性脑病综合征诊断。既往发生过后部可逆性脑病综合征的患者重新开始尼拉帕尼(Niraparib)的安全性尚不清楚。

5、胎儿/新生儿发病率和死亡率

基于作用机制可能造成胎儿危害。由于尼拉帕尼(Niraparib)具有基因毒性并靶向动物和患者体内活跃分裂的细胞（例如骨髓），可能致畸和/或导致胚胎胎儿死亡。治疗期间避免妊娠。开始治疗前核实妊娠状态。育龄女性在接受尼拉帕尼(Niraparib)期间及停药后≥6个月应使用有效避孕方法。如果在妊娠期间使用或患者怀孕，应告知潜在胎儿危害和妊娠丢失风险。

禁忌症

无。

特定人群

1、妊娠

药物可能造成胎儿危害。开始治疗前核实妊娠状态。

2、哺乳

尚不清楚尼拉帕尼(Niraparib)或其代谢物是否分布到人乳，或药物是否对泌乳或母乳喂养婴儿有任何影响。治疗期间及停药后1个月停止母乳喂养。

3、育龄女性和男性

育龄女性在接受尼拉帕尼(Niraparib)期间及停药后≥6个月应使用有效避孕方法。如果在妊娠期间使用或患者怀孕，应告知潜在胎儿危害和妊娠丢失风险。动物研究提示尼拉帕尼(Niraparib)可能损害男性生育力。

4、儿科使用

安全性和有效性尚未确立。

5、老年使用

与较年轻成人相比，安全性和有效性总体无差异，但不能排除某些老年患者敏感性增加的可能性。

6、肝功能损害

轻度肝功能损害不影响全身暴露；无需调整剂量。

中度肝功能损害患者观察到暴露增加；初始剂量减至200mg每日一次。

重度肝功能损害患者的药代动力学和安全性尚未确立。

7、肾功能损害

轻度或中度肾功能损害（Clcr30–90mL/min）不影响全身暴露；无需调整剂量。

重度肾功能损害（Clcr<30mL/min）或需要血液透析的终末期肾病患者的药代动力学和安全性尚未确立。

药物相互作用

体外，尼拉帕尼(Niraparib)不是UGT1A1、UGT1A4、UGT1A9或UGT2B7的抑制剂。

体外，尼拉帕尼(Niraparib)及其主要代谢物（M1）均不是CYP同工酶1A、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A的抑制剂，也不是CYP3A的诱导剂。

体外，尼拉帕尼(Niraparib)是多药和毒素外排蛋白（MATE）1和2K的抑制剂。尼拉帕尼(Niraparib)不是MATE1或2K的底物。M1是MATE1和2K的底物，但不是抑制剂。

体外，尼拉帕尼(Niraparib)是P-糖蛋白（P-gp）的底物，但不是抑制剂；它也是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物和抑制剂。

体外，M1不是P-gp或BCRP的底物或抑制剂。

体外，尼拉帕尼(Niraparib)和M1均不是多药耐药相关蛋白（MRP）2、胆盐输出泵（BSEP）、有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1、OATP1B3、有机阳离子转运蛋白（OCT）1、OCT2、有机阴离子转运蛋白（OAT）1和OAT3的底物或抑制剂。

影响胃酸的药物

尚未研究；但基于溶解度数据，临床上重要的药代动力学相互作用似乎不太可能。

特定药物

抗凝药可增加血液学不良反应和出血事件风险；可能需要中断抗凝治疗。

抗血小板药可增加血液学不良反应和出血事件风险；可能需要中断抗血小板治疗。

组胺H2受体拮抗剂基于溶解度数据，临床上重要相互作用不太可能。

质子泵抑制剂基于溶解度数据，临床上重要相互作用不太可能。

药代动力学

1、吸收

在30–400mg每日一次剂量范围内，AUC和峰血浆浓度与剂量成比例。口服给药后，峰血浆浓度在5小时内达到。绝对口服生物利用度约为73%。

食物：与高脂餐（800–1000卡路里，约50%卡路里来自脂肪）同服不会显著影响暴露（峰血浆浓度增加约11%，AUC增加约28%）。

2、分布

尚不清楚尼拉帕尼(Niraparib)或其代谢物是否分布到人乳。血浆蛋白结合率为83%。

3、消除

代谢：主要由羧酸酯酶代谢为无活性代谢物（即M1），随后进行葡糖醛酸化。

消除途径：经尿消除48%（11%为原形药物），经粪便消除39%（19%为原形药物）。

半衰期：50小时。

4、特殊人群

肾功能损害：轻度或中度肾功能损害（Clcr30–90mL/min）不显著影响药代动力学。重度肾功能损害（Clcr<30mL/min）和需要血液透析的终末期肾病对药代动力学的影响尚未评估。

肝功能损害：轻度肝功能损害不显著影响药代动力学。中度肝功能损害的AUC比肝功能正常患者观察到的AUC高1.6倍。重度肝功能损害对药代动力学的影响尚未研究。

年龄（18–65岁）和种族/民族不显著影响药代动力学。

储存要求

储存在室温20℃至25℃（可暴露于15℃至30℃）。