FDA批准瑞普替尼(Repotrectinib)用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)

2023年11月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准瑞普替尼(Repotrectinib)用于治疗成人局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。瑞普替尼(Repotrectinib)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向ROS1致癌融合蛋白。

“ROS1融合阳性NSCLC患者仍需要新的治疗选择，以支持重要的临床目标，包括实现持久的治疗应答。”TRIDENT-1主要研究者、麻省总医院胸部癌症中心主治医师、哈佛医学院医学助理教授Jessica J.Lin医学博士表示，“根据我们在TRIDENT-1试验中看到的数据，瑞普替尼(Repotrectinib)有潜力成为局部晚期或转移性ROS1融合阳性肺癌患者的新标准治疗选择。”

瑞普替尼(Repotrectinib)旨在最小化可能导致ROS1阳性转移性NSCLC患者某些形式治疗耐药的相互作用。

适应症

瑞普替尼(Repotrectinib)适用成人局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

用法用量

FDA批准的瑞普替尼(Repotrectinib)给药方案为：口服160mg，每日一次，持续14天，之后增至160mg，每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

不良反应

1、常见不良反应

在TRIDENT-1试验中接受瑞普替尼(Repotrectinib)治疗ROS1阳性NSCLC和其他实体瘤的351例患者中，最常见（≥20%）的不良反应为头晕（64%）、味觉障碍（50%）、周围神经病变（47%）、便秘（37%）、呼吸困难（30%）、共济失调（29%）、疲劳（29%）、认知障碍（23%）、肌无力（21％）和恶心（20%）。

在接受瑞普替尼(Repotrectinib)治疗ROS1阳性NSCLC的264例患者亚组中，最常见（≥20%）的不良反应为头晕（63%）、味觉障碍（48%）、周围神经病变（47%）、便秘（36%）、呼吸困难（30%）、共济失调（28%）、疲劳（24%）、认知障碍（23%）和肌无力（21%）。

2、严重不良反应

严重不良反应一般发生在TRIDENT-1研究中接受瑞普替尼(Repotrectinib)的351例患者中。

（1）中枢神经系统

中枢神经系统（CNS）不良反应（包括头晕、共济失调和认知障碍）发生率为75%，其中3级或4级事件发生率为4%。

头晕（包括眩晕）发生率为64%，3级头晕发生率为2.8%。中位起病时间为6天（1天至1.4年）。因头晕需要中断给药的患者占9%，12%的患者需要减量。

共济失调（包括步态障碍和平衡障碍）发生在351例患者中的29%；3级共济失调发生率为0.3%。中位起病时间为15天（1天至1.4年）。因共济失调需要中断给药的患者占6%，8%需要减量，1例患者（0.3%）永久停用瑞普替尼(Repotrectinib)。

认知障碍（包括记忆障碍和注意力障碍）发生在351例患者中的23%。认知障碍包括记忆障碍（13%）、注意力障碍（11%）和意识模糊状态（2%）；3级认知障碍发生率为0.9%。认知障碍的中位起病时间为37天（1天至1.4年）。因认知不良反应需要中断给药的患者占2%，1.7%需要减量，0.6%永久停用瑞普替尼(Repotrectinib)。

情绪障碍发生在351例患者中的6%。超过1%的患者中发生的情绪障碍包括焦虑（2.8%）、易怒（1.1%）和抑郁（1.4%）；4级情绪障碍（躁狂）发生率为0.3%。因情绪障碍需要中断给药的患者占0.3%，0.3%需要减量。

睡眠障碍（包括失眠和嗜睡）发生在351例患者中的15%。超过1%的患者中观察到的睡眠障碍为嗜睡（8%）、失眠（6%）和嗜睡症（1.1%）。因睡眠障碍需要中断给药的患者占0.9%，0.3%需要减量。有和无CNS转移的患者报告的CNS不良反应发生率相似。

（2）间质性肺疾病（ILD）/肺炎

ILD/肺炎（肺炎[2.6%]和间质性肺疾病[0.3%]）发生率为2.9%；3级ILD/肺炎发生率为1.1%。中位起病时间为45天（19天至0.9年）。因ILD/肺炎需要中断给药的患者占1.4%，0.6%需要减量，1.1%永久停用瑞普替尼(Repotrectinib)。

（3）肝毒性

丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高发生率为35%，天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高发生率为40%，其中3级或4级ALT升高占2%，AST升高占2.6%。ALT或AST升高的中位起病时间为15天（范围：1天至1.9年）。ALT或AST升高导致中断给药或减量的患者分别占2.8%和1.4%。高胆红素血症导致中断给药的患者占0.6%。

（4）伴肌酸磷酸激酶（CPK）升高的肌痛

肌痛发生率为13%，其中3级占0.6%。肌痛的中位起病时间为19天（范围：1天至2年）。在7天窗口期内同时出现CPK升高的患者占3.7%。1例伴有肌痛和CPK升高的患者中断了瑞普替尼(Repotrectinib)。

（5）高尿酸血症

5%出现高尿酸血症不良反应，0.9%出现3级或4级高尿酸血症。1例无既往痛风病史的患者需要使用降尿酸药物。

（6）骨骼骨折

骨折发生率为2.3%。骨折累及肋骨（0.6%）、足部（0.6%）、脊柱（0.3%）、髋臼（0.3%）、胸骨（0.3%）和踝关节（0.3%）。部分骨折发生在疾病部位和既往放疗区域。骨折的中位发生时间为71天（范围：31天至1.4年）。0.3%的患者中断了瑞普替尼(Repotrectinib)。

注意事项

1、中枢神经系统

在出现CNS不良反应时不要驾驶或操作机器。根据严重程度，暂停给药，待改善后以相同或减低的剂量恢复，或永久停用瑞普替尼(Repotrectinib)。

2、间质性肺疾病（ILD）/肺炎

监测患者是否有提示ILD/肺炎的新的或加重的肺部症状。对疑似ILD/肺炎的患者立即暂停瑞普替尼(Repotrectinib)，如确诊ILD/肺炎则永久停用。

3、肝毒性

在治疗第一个月内每2周监测一次肝功能检查（包括ALT、AST和胆红素），之后每月一次并根据临床需要监测。根据严重程度，暂停给药，待改善后以相同或减低的剂量恢复，或永久停用瑞普替尼(Repotrectinib)。

4、伴肌酸磷酸激酶（CPK）升高的肌痛

报告任何不明原因的肌肉疼痛、压痛或无力。在瑞普替尼(Repotrectinib)治疗期间监测血清CPK水平，并在治疗第一个月内每2周监测一次，对于报告不明原因肌肉疼痛、压痛或无力的患者按需监测。根据临床需要启动支持性治疗。根据严重程度，暂停给药，待改善后以相同或减低的剂量恢复瑞普替尼(Repotrectinib)。

5、高尿酸血症

在启动瑞普替尼(Repotrectinib)前和治疗期间定期监测血清尿酸水平。根据临床需要启动降尿酸药物治疗。根据严重程度，暂停给药，待改善后以相同或减低的剂量恢复，或永久停用瑞普替尼(Repotrectinib)。

6、骨骼骨折

对有骨折体征或症状（如疼痛、活动能力改变、畸形）的患者及时进行评估。尚无瑞普替尼(Repotrectinib)对已知骨折愈合及未来骨折风险影响的数据。

7、胚胎-胎儿毒性

瑞普替尼(Repotrectinib)在妊娠女性可能造成胎儿伤害。有生育能力的女性在瑞普替尼(Repotrectinib)治疗期间及末次给药后2个月内使用有效的非激素类避孕措施。生育能力女性伴侣的男性患者在瑞普替尼(Repotrectinib)治疗期间及末次给药后4个月内使用有效避孕措施。

药物相互作用

1、其他药物对瑞普替尼(Repotrectinib)的影响

（1）强效和中效CYP3A抑制剂

避免与强效或中效CYP3A抑制剂合用。瑞普替尼(Repotrectinib)与强效或中效CYP3A抑制剂合用可能增加瑞普替尼(Repotrectinib)暴露量，从而可能增加瑞普替尼(Repotrectinib)不良反应的发生率和严重程度。在启动瑞普替尼(Repotrectinib)前，停用CYP3A抑制剂，时间相当于该CYP3A抑制剂的3至5个消除半衰期。

（2）P-gp抑制剂

避免与P-gp抑制剂合用。瑞普替尼(Repotrectinib)与P-gp抑制剂合用可能增加瑞普替尼(Repotrectinib)暴露量，从而可能增加瑞普替尼(Repotrectinib)不良反应的发生率和严重程度。

（3）强效和中效CYP3A诱导剂

避免与强效或中效CYP3A诱导剂合用。瑞普替尼(Repotrectinib)与强效或中效CYP3A诱导剂合用可能降低瑞普替尼(Repotrectinib)血浆浓度，从而可能降低瑞普替尼(Repotrectinib)的疗效。

2、瑞普替尼(Repotrectinib)对其他药物的影响

（1）部分CYP3A4底物

除CYP3A底物处方信息中另有建议，否则避免合用，因为浓度微小变化即可能导致疗效降低。如不可避免合用，则按照批准的产品标签增加CYP3A4底物的剂量。瑞普替尼(Repotrectinib)是CYP3A4诱导剂。瑞普替尼(Repotrectinib)与CYP3A4底物合用会降低该底物的浓度，从而可能降低这些底物的疗效。

（2）避孕药

瑞普替尼(Repotrectinib)是CYP3A4诱导剂，可降低孕激素或雌激素暴露量，其程度可能降低激素类避孕药的有效性。避免瑞普替尼(Repotrectinib)与激素类避孕药合用。女性使用有效的非激素类避孕措施。