阿达格拉西布(Adagrasib)的用法用量及作用机制

阿达格拉西布（Adagrasib）是由美国MiratiTherapeutics公司研发的一款高选择性、强效的KRASG12C突变口服抑制剂。它通过不可逆地结合突变蛋白，阻断下游信号传导，有效抑制肿瘤细胞生长。

适应症

非小细胞肺癌（NSCLC）

阿达格拉西布适用于经至少一次系统治疗后进展的局部晚期或转移性KRASG12C突变阳性患者。

结直肠癌（CRC）

需联合西妥昔单抗（Cetuximab），用于KRASG12C突变阳性晚期患者。

用法用量

一般原则

治疗前筛查

非小细胞肺癌（NSCLC）：启动治疗前，需采用FDA批准的检测方法，确认血浆或肿瘤组织标本存在KRASG12C突变。若血浆标本未检出突变，应检测肿瘤组织。

结直肠癌：启动治疗前，需采用FDA批准的检测方法，确认肿瘤标本存在KRASG12C突变。

启动治疗前需监测肝功能（AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素）。启动治疗前需监测心电图（ECG）及电解质，尤其钾、镁。

患者监测

当无法避免与其他已知可延长QTc间期的药物联用时，需监测心电图与电解质（尤其钾、镁）；存在充血性心力衰竭、缓慢性心律失常或电解质异常的患者，应按临床指征监测。

治疗前3个月每月监测肝功能（AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素），或根据临床情况增加监测频率；出现转氨酶升高者需更频繁检查。

治疗期间监测患者是否出现新发或加重的、提示间质性肺病/肺炎的呼吸道症状。

治疗期间监测患者胃肠道不良反应（腹泻、恶心、呕吐）。

给药方法

口服给药

单药或联合西妥昔单抗使用时，均为每日口服2次，每天固定时间服用，可与或不与食物同服。

片剂整粒吞服，不可咀嚼、压碎或掰开。

服药后发生呕吐，无需补服，按原定时间服用下一剂即可。

漏服剂量：若距原定服药时间超过4小时，则跳过该剂量，按原定时间服用下一剂。

推荐剂量

成人

非小细胞肺癌

口服：600mg，每日2次，持续用药至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

结直肠癌

口服：600mg，每日2次，联合西妥昔单抗治疗，持续用药至疾病进展或出现不可耐受的毒性。西妥昔单抗具体剂量参见其处方信息。

作用机制

阿达格拉西布是KRASG12C不可逆抑制剂，属于RASGTP酶家族。

该药可与KRASG12C突变体中的半胱氨酸形成共价结合，将蛋白锁定在非活化状态，从而阻断下游信号传导；对野生型KRAS无影响。

在携带KRASG12C突变的肿瘤细胞中，本品可抑制细胞生长、降低细胞活力；在KRASG12C突变肿瘤异种移植模型中可诱导肿瘤消退，且脱靶效应极低。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

常见不良反应

非小细胞肺癌（NSCLC）患者中最常见不良反应（≥25%）：恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损伤、水肿、呼吸困难、食欲减退。

最常见3/4级实验室异常（≥2%）：淋巴细胞减少、血红蛋白降低、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、低钾血症、低钠血症、脂肪酶升高、白细胞减少、中性粒细胞减少、碱性磷酸酶升高。

结直肠癌患者中最常见不良反应（≥25%）：皮疹、恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、头痛、皮肤干燥、腹痛、食欲减退、水肿、贫血、咳嗽。

最常见3/4级实验室异常（≥2%）：淋巴细胞减少、低钾血症、低镁血症、血红蛋白降低、AST升高、脂肪酶升高、白蛋白降低、ALT升高。

注意事项

胃肠道不良反应

单药或联合西妥昔单抗使用时，曾报告严重胃肠道不良反应，包括：消化道出血（含3/4级）、肠梗阻（含3/4级）、结肠炎（含3级）、肠梗阻、肠道狭窄等。恶心、腹泻、呕吐较常见，亦有3级事件报告。

需监测胃肠道反应，酌情给予支持治疗（止泻药、止吐药或补液）。根据严重程度暂停用药、减量或永久停用阿达格拉西布。

QTc间期延长

单药或联合西妥昔单抗使用时可出现心率校正QT间期（QTc）延长，可能增加室性快速心律失常（如尖端扭转型室速）或猝死风险。QTc间期延长呈浓度依赖性。

先天性长QT综合征患者、已有QTc延长者，以及正在使用其他已知可延长QTc药物的患者，应避免使用阿达格拉西布。

用药前需监测心电图与电解质（尤其钾、镁）；无法避免联用其他延长QTc药物时、存在充血性心力衰竭、缓慢性心律失常或电解质异常者，需按临床指征加强监测，并纠正电解质紊乱。如出现QTc延长，根据严重程度暂停用药、减量或永久停药。

肝毒性

单药或联合西妥昔单抗使用时可出现肝毒性，可能导致药物性肝损伤及肝炎。曾出现ALT/AST升高，包括3/4级事件。

用药前需监测肝功能（AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素），治疗前3个月每月监测一次，或按临床需要增加监测频率；出现转氨酶升高者建议更频繁检查。

间质性肺病/肺炎

单药或联合西妥昔单抗使用时可出现间质性肺病（ILD）/肺炎，含致死病例。

治疗期间需监测新出现或加重的、提示ILD/肺炎的呼吸道症状（如呼吸困难、咳嗽、发热）。疑似ILD/肺炎时应暂停用药；如无其他明确病因，永久停用阿达格拉西布。