贝达喹啉(Bedaquiline)中文说明书

贝达喹啉(Bedaquiline)作为联合治疗方案的一部分，用于治疗由至少对利福平和异烟肼耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核。

贝达喹啉(Bedaquiline)的适应症

贝达喹啉是一种二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，适用于作为联合治疗方案的一部分，用于治疗成人及儿科患者（2岁及以上且体重至少8公斤）由至少对利福平和异烟肼耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核。

使用限制：请勿使用贝达喹啉治疗以下情况：

(1)、由结核分枝杆菌引起的潜伏感染。

(2)、药物敏感的肺结核。

(3)、肺外结核。

(4)、由非结核分枝杆菌引起的感染。

贝达喹啉(Bedaquiline)的用法用量

1、重要给药说明

必须采用直接面视下给药(DOT)。

贝达喹啉必须与患者结核分枝杆菌临床分离株体外药敏试验显示敏感的其他至少三种药物联合使用。如果无法获得体外试验结果，可启动贝达喹啉治疗，并与患者结核分枝杆菌临床分离株可能敏感的其他至少四种药物联合使用。有关与贝达喹啉联用药物的更多信息，请参阅其各自的处方信息。

2、给药前所需检测

在开始贝达喹啉治疗前，需获取以下信息：

(1)、尽可能获取背景治疗方案对结核分枝杆菌临床分离株的敏感性信息。

(2)、心电图。

(3)、血清钾、钙和镁浓度。

(4)、肝酶。

3、成人患者推荐剂量

(1)、第1周和第2周：每日一次，每次400毫克口服（服用4片100毫克片剂或20片20毫克片剂）。

(2)、第3周至第24周：每周三次，每次200毫克口服（服用2片100毫克片剂或10片20毫克片剂），每次给药至少间隔48小时。

贝达喹啉片剂应随餐服用。成人贝达喹啉的总治疗持续时间为24周。如果认为有必要将贝达喹啉治疗延长至24周以上，可以继续以每周三次、每次200毫克的剂量进行治疗。

4、儿科患者推荐剂量（2岁及以上且体重至少8公斤）

儿科患者（2岁及以上且体重至少8公斤）的贝达喹啉推荐剂量基于体重确定，具体如下：

(1)、体重8公斤至不足10公斤：第1周和第2周：每日一次，每次80毫克口服（服用4片20毫克片剂）。第3周至第24周：每周三次，每次40毫克口服（服用2片20毫克片剂），每次给药至少间隔48小时。

(2)、体重10公斤至不足15公斤：第1周和第2周：每日一次，每次120毫克口服（服用6片20毫克片剂）。第3周至第24周：每周三次，每次60毫克口服（服用3片20毫克片剂），每次给药至少间隔48小时。

(3)、体重15公斤至不足30公斤：第1周和第2周：每日一次，每次200毫克口服（服用2片100毫克片剂或10片20毫克片剂）。第3周至第24周：每周三次，每次100毫克口服（服用1片100毫克片剂或5片20毫克片剂），每次给药至少间隔48小时。

(4)、体重大于或等于30公斤：第1周和第2周：每日一次，每次400毫克口服（服用4片100毫克片剂或20片20毫克片剂）。第3周至第24周：每周三次，每次200毫克口服（服用2片100毫克片剂或10片20毫克片剂），每次给药至少间隔48小时。

贝达喹啉片剂应随餐服用。贝达喹啉的总治疗持续时间为24周。对于年龄在16岁及以上且体重大于或等于30公斤的患者，如果认为有必要将贝达喹啉治疗延长至24周以上，可以继续以每周三次、每次200毫克的剂量进行治疗。

5、漏服剂量

在治疗的前2周内如果漏服一剂，不要补服漏服的剂量（跳过该次剂量，然后继续每日给药方案）。

从第3周开始，如果漏服一剂，应尽快补服漏服的剂量，然后恢复每周三次的给药方案。贝达喹啉在7天内的总剂量不应超过推荐的周剂量（且每次服用之间至少间隔24小时）。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

6、给药方法

贝达喹啉100毫克片剂有一种给药方法，贝达喹啉20毫克片剂有四种不同的给药方法，所有方法均需随餐服用：

贝达喹啉100毫克片剂：整片用水送服。需随餐服用。

贝达喹啉20毫克片剂：

(1)、对能够吞咽整片药片的患者的给药方法：

将贝达喹啉20毫克片剂整片或沿功能性划痕线分成两等份（每份10毫克）服用。用水送服。需随餐服用。

(2)、对无法吞咽整片药片的患者的给药方法：

水中分散并与饮料或软食混合：

对于吞咽完整片剂有困难的患者，贝达喹啉20毫克片剂可在水中分散后服用。为便于给药，可将分散于水中的混合物进一步与饮料（例如：水、奶制品、苹果汁、橙汁、蔓越莓汁或碳酸饮料）或软食（例如：酸奶、苹果酱、香蕉泥或粥）混合，具体步骤如下：

在饮用杯中将药片分散于水中（最多5片药片加入5毫升水）。

充分搅拌杯内内容物直至药片完全分散，然后立即随餐口服杯内内容物。若需要辅助口服给药，可将分散于水中的混合物进一步与至少5毫升饮料或1茶匙软食混合，然后立即口服杯内内容物。

若总剂量需要超过5片药片，重复上述制备步骤，使用适当数量的额外药片，直至达到所需剂量。

确保杯内无药片残留，用饮料冲洗杯壁或添加更多软食，并立即口服杯内内容物。

除用于辅助给药的任何饮料或软食外，仍需随餐服用。

碾碎并与软食混合：

贝达喹啉20毫克片剂可碾碎后与软食（例如：酸奶、苹果酱、香蕉泥或粥）立即混合，然后口服。为确保容器内无药片残留，可添加更多软食并立即服用内容物。除用于辅助给药的任何饮料或软食外，仍需随餐服用。

通过饲管给药：

贝达喹啉20毫克片剂可通过饲管（8French或更大）给药，步骤如下：

将5片或更少的药片分散于50毫升非碳酸水中，混合均匀。混合物应呈白色至几乎白色，允许可见颗粒存在。

立即通过饲管给药。

重复操作，添加更多药片，直至达到所需剂量。

用25毫升额外的水冲洗饲管及相关制备材料，确保无药片残留。

需随餐服用。

贝达喹啉(Bedaquiline)的禁忌症

无。

贝达喹啉(Bedaquiline)的注意事项

1、QTc间期延长

贝达喹啉会延长QTc间期，与延长QTc间期的药物合用可能导致叠加的QTc间期延长。

在开始治疗前、开始治疗后2周、治疗期间、临床需要时以及合并使用的延长QTc间期药物预期达到QTc最大增加幅度的时间点（如适用）获取心电图。在基线时和治疗期间检测电解质，并根据临床指征纠正电解质异常。

当患者服用贝达喹啉时，以下情况可能增加QTc间期延长的风险：

(1)、与其他延长QTc间期的药物合用。

(2)、尖端扭转型室性心动过速病史。

(3)、先天性长QT综合征病史。

(4)、甲状腺功能减退病史或目前存在甲状腺功能减退。

(5)、缓慢性心律失常病史或目前存在缓慢性心律失常。

(6)、失代偿性心力衰竭病史。

(7)、血清钙、镁或钾水平低于正常下限。

如果患者出现以下情况，应停用贝达喹啉：

(1)、具有临床意义的心室性心律失常。

(2)、QTc间期大于500ms（经重复心电图确认）。

如果发生晕厥，应获取心电图以检测QTc间期是否延长。

2、贝达喹啉耐药性发展风险

结核分枝杆菌存在对贝达喹啉产生耐药性的潜在可能性，贝达喹啉必须仅适用于由至少对利福平和异烟肼耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核的适当联合治疗方案中，以降低贝达喹啉耐药性发展的风险。

3、肝毒性

在临床试验中，与不使用贝达喹啉的其他抗结核药物相比，成人使用贝达喹啉联合其他抗结核药物报告了更多的肝脏相关不良反应。服用贝达喹啉期间应避免饮酒和使用其他具有肝毒性的药物，特别是对于肝功能受损的患者。在5岁及以上的儿科患者中也报告了肝脏相关不良反应。

在基线时、治疗期间每月以及需要时，监测症状（如疲劳、厌食、恶心、黄疸、尿色加深、肝区触痛和肝肿大）和实验室检查（ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素）。若出现新的或加重的肝功能不全证据，应进行病毒性肝炎检测并停用其他肝毒性药物。出现以下情况时，应停用贝达喹啉：

(1)、转氨酶升高伴有总胆红素升高超过正常值上限的两倍。

(2)、转氨酶升高超过正常值上限的八倍。

(3)、转氨酶升高超过正常值上限的五倍且持续超过两周。

贝达喹啉(Bedaquiline)的不良反应

贝达喹啉发生率≥10%的最常见不良反应为恶心、关节痛、头痛、咯血和胸痛。

其他潜在副作用：恶心、呕吐、关节痛、转氨酶升高、头晕、头痛、肌痛、腹泻、血淀粉酶升高、咯血、胸痛、厌食、皮疹和/或腹痛。

贝达喹啉(Bedaquiline)的药物相互作用

1、CYP3A4诱导剂

贝达喹啉与中度或强效CYP3A4诱导剂合用会降低贝达喹啉的全身暴露量，并可能降低贝达喹啉的治疗效果。避免贝达喹啉与中度或强效CYP3A4诱导剂（如依非韦伦和利福霉素类，即利福平、利福喷丁和利福布汀）合用。

2、CYP3A4抑制剂

贝达喹啉与CYP3A4抑制剂合用会增加贝达喹啉的全身暴露量，可能增加不良反应的风险。当贝达喹啉与CYP3A4抑制剂合用时，应密切监测患者的安全性（例如肝功能）。

3、其他抗菌药物

与贝达喹啉合用时，异烟肼或吡嗪酰胺无需调整剂量。

4、延长QTc间期的药物

在成人患者的临床试验中，观察到贝达喹啉与其他延长QTc间期的药物联合治疗期间出现额外的QTc间期延长。

如果贝达喹啉与接受其他延长QTc间期药物的患者合用，应监测心电图，如果出现严重的室性心律失常或QTc间期大于500ms的证据，应停用贝达喹啉。应在开始治疗前和合用的延长QTc间期药物预期达到QTc最大增加幅度的时间点进行心电图监测。

贝达喹啉(Bedaquiline)的特定人群用药

1、妊娠

现有已发表的关于妊娠期女性使用贝达喹啉的文献数据不足以评估其与重大出生缺陷、流产或不良母婴结局相关的风险，活动性结核病在妊娠期存在风险。

在大鼠和兔的生殖研究中，在器官形成期间对孕鼠和孕兔口服给予贝达喹啉，暴露量（基于AUC比较）高达临床剂量的6倍，未发现对胎儿有害的证据。

2、哺乳

一项已发表的临床哺乳研究数据显示，母乳中的贝达喹啉浓度高于母体血浆，提示贝达喹啉会在母乳中蓄积。数据不足以确定该药物对母乳喂养婴儿的影响。没有关于该药物对乳汁分泌影响的数据。

由于母乳喂养婴儿存在严重不良反应（包括肝毒性）的潜在风险，建议患者在贝达喹啉治疗期间以及末次给药后27.5个月（半衰期的5倍）内不要进行母乳喂养，除非无法获得婴儿配方奶粉。

如果婴儿通过母乳接触到贝达喹啉，应监测贝达喹啉相关不良反应（如肝毒性）的迹象。

3、儿童用药

贝达喹啉在2岁及以上且体重至少8公斤的儿科患者中的安全性和有效性已确定。

贝达喹啉在2岁以下和/或体重小于8公斤的儿科患者中的安全性、有效性和剂量尚未确定。

4、老年人用药

贝达喹啉的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，无法确定他们的反应是否与较年轻的成年患者不同。

5、肝功能不全患者

在单次服用400毫克贝达喹啉后，评估了中度肝功能不全（Child-PughB级）成人患者的药代动力学。基于这些结果，轻度或中度肝功能不全患者使用贝达喹啉无需调整剂量。贝达喹啉尚未在重度肝功能不全患者中进行研究，只有当益处大于风险时，才可在这些患者中谨慎使用。建议对贝达喹啉相关不良反应进行临床监测。

6、肾功能不全患者

贝达喹啉主要在肾功能正常的成年患者中进行研究，贝达喹啉经肾脏以原形排泄的量不大（≤0.001%），轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量。在需要血液透析或腹膜透析的重度肾功能不全或终末期肾病患者中，应谨慎使用贝达喹啉。当给予重度肾功能不全或需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者贝达喹啉时，应监测成人和儿科患者的不良反应。

贝达喹啉(Bedaquiline)的作用机制

贝达喹啉是一种二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，对结核分枝杆菌具有活性，通过结合酶必需的c亚单位来抑制分枝杆菌ATP（三磷酸腺苷）合酶，该酶对于结核分枝杆菌的能量生成至关重要。

贝达喹啉(Bedaquiline)的药代动力学

1、吸收

(1)、食物效应：高脂餐（含22克脂肪，总热量558千卡）使Cmax和AUC增加2倍。贝达喹啉应随餐服用以增强其口服生物利用度。

(2)、达峰时间：单次口服贝达喹啉后约5小时。

(3)、贝达喹啉Cmax：第2周：3060(1124)纳克/毫升。第24周：1838(684)纳克/毫升。第40周：1787(666)纳克/毫升。M2的Cmax：第2周：326(135)纳克/毫升。第24周：234(85)纳克/毫升。第40周：246(103)纳克/毫升。

(4)、暴露量：贝达喹啉AUC168h（第2周为AUC24h）：第2周：41510(15064)纳克·小时/毫升。第24周：163924(55710)纳克·小时/毫升。第40周：168376(74476)纳克·小时/毫升。M2的AUC168h（第2周为AUC24h）：第2周：7267(3029)纳克·小时/毫升。第24周：37255(13998)纳克·小时/毫升。第40周：39540(17220)纳克·小时/毫升。

2、分布

与人血浆蛋白结合百分比：>99.9%。表观中央室分布容积：约117升。比例性：剂量高达700毫克（400毫克负荷剂量的1.75倍）时，Cmax和AUC呈比例增加。

3、消除

达到Cmax后，贝达喹啉浓度呈三指数下降。贝达喹啉表观清除率：2.62升/小时。M2表观清除率：4.95升/小时。终末半衰期：贝达喹啉和N-去甲基代谢物（M2）均为约5.5个月。

4、代谢

主要通过CYP3A4代谢为M2；M2相对于贝达喹啉的暴露量：23%~31%。

5、排泄

主要排泄途径：粪便排泄是主要消除途径。尿中排泄原形药百分比：在临床研究中，剂量中≤0.001%以原形从尿中排出。

贝达喹啉(Bedaquiline)特殊人群药代动力学

1、肝功能不全患者

在8名中度肝功能不全（Child-PughB级）的成年患者单次服用400毫克贝达喹啉后，贝达喹啉和M2的平均暴露量（AUC672h）较健康成人约低20%。贝达喹啉尚未在重度肝功能不全患者中进行研究。

2、肾功能不全患者

贝达喹啉主要在肾功能正常的成年患者中进行研究。贝达喹啉经肾脏以原形排泄的量不大（≤0.001%）。在一项接受贝达喹啉每周三次、每次200毫克治疗的成人结核病患者的群体药代动力学分析中，未发现肌酐清除率影响贝达喹啉的药代动力学参数。

因此，预计轻度或中度肾功能不全不会对贝达喹啉的暴露量产生临床相关影响。然而，在需要血液透析或腹膜透析的重度肾功能不全或终末期肾病患者中，由于肾功能障碍继发的药物吸收、分布和代谢改变，贝达喹啉浓度可能会升高。由于贝达喹啉与血浆蛋白高度结合，血液透析或腹膜透析不太可能显著将其从血浆中清除。

3、男性和女性患者

在一项接受贝达喹啉治疗的成人结核病患者的群体药代动力学分析中，未观察到男性和女性在暴露量方面存在临床相关差异。

4、种族或民族

在一项接受贝达喹啉治疗的成人结核病患者的群体药代动力学分析中，发现黑人患者的贝达喹啉全身暴露量（AUC）比其他种族类别的患者低34%。在临床试验中，黑人患者的这种较低暴露量并未与较低的疗效相关联。

5、HIV合并感染

HIV合并感染患者的贝达喹啉暴露量与未感染HIV的患者相似。

6、老年患者

关于贝达喹啉在65岁及以上结核病患者中使用的数据有限。在一项接受贝达喹啉治疗的成人结核病患者的群体药代动力学分析中，未发现年龄影响贝达喹啉的药代动力学。在5名65至69岁的患者中，全身贝达喹啉暴露量与其他成人相似。

贝达喹啉(Bedaquiline)储存

1、贝达喹啉20毫克片剂

储存在原始容器中，瓶内含有干燥剂，请勿丢弃干燥剂。避光防潮，保持容器紧闭。

储存于25°C（77°F），允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间变动[参见USP控温室温]。

2、贝达喹啉100毫克片剂

分发于原始容器中，储存在原始容器外的片剂应置于不透光的密闭容器中，有效期不超过3个月，避光，保持容器紧闭。

储存于25°C（77°F），允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间变动[参见USP控温室温]。