奈必洛尔(Nebivolol)详细说明书:适应症、用法用量、副作用、注意事项

奈必洛尔(Nebivolol)最早于1997年5月在德国首次上市，随后在英国、美国、中国香港等多个国家和地区陆续获批上市。

1.奈必洛尔(Nebivolol)的适应症与用法‌

‌1.1高血压‌

奈必洛尔(Nebivolol)可用作高血压的治疗药物，对中老年高血压患者均有效，尤其对有心血管病史的患者也较为适宜。可单独作为首线治疗药物，也可与其他的抗高血压药物合用以达到最佳的治疗效果。

‌(1)降压的临床获益‌：

降低血压可减少致命和非致命性心血管事件(主要为中风和心肌梗死)。

这一益处已在多种抗高血压药物的对照试验中得到验证，包括奈必洛尔所属的药理学类别。

目前尚无对照试验证明奈必洛尔片可降低风险。

‌(2)高血压管理原则‌：

血压控制需作为综合心血管风险管理的一部分，包括：血脂控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、运动、限盐摄入。

多数患者需联合用药才能达到血压目标。具体建议可参考《美国国家高血压教育计划联合委员会预防、检测、评估和治疗高血压指南》(JNC)等权威指南。

(3)‌降压药物的普遍作用机制‌：

通过对大量的随机对照试验的证明了降压药主要通过降低血压(而非其它的其他的药理学的特性)，从根本上减少了心血管病的发病率和死亡率。

能明显降低中风的发病率，而且对心肌的梗死和心血管的死亡率都有一定的下降的作用。

(4)‌特殊人群注意事项‌：

黑人患者单用降压药时效果可能较弱。

根据个体的具体情况就药物的同时具有的多重作用的降压药的“多用一药”的原则，可合理地将其与其他如心绞痛、心力衰竭或糖尿病肾病等的治疗相结合，从而使患者的病情得到更好的控制。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

‌2.奈必洛尔(Nebivolol)的剂量与给药方法‌

‌2.1高血压‌

‌根据不同的患者实际需求，奈必洛尔的个体化的剂量都应经过逐步的调整和优化才能更好地发挥其治疗的作用。每日口服5mg(单药或联用其他药物)，餐前/餐后均可。

基于对其实际的降压效果的逐步体现，可将其每2周的剂量逐渐递增至每日40mg为止，充分发挥其降压的最大潜能。

‌(1)肾功能不全患者‌

‌根据其对肾功能的代偿的不同，对于严重的肾功能不全(肌酐清除率<30mL/min)的患者，可从较低的初始剂量(每日口服2.5mg)开始，并根据患者的肾功能的代偿的程度和对药物的耐受性逐渐缓慢地调整剂量。

目前为止未在透析患者中研究。

‌(2)肝功能不全患者‌

‌初期可将中度肝损伤的患者的初始剂量均调为每日2.5mg，随后根据患者的肝功能的改善情况逐渐缓慢的调整其用量。

但由于其对肝脏的刺激较大，对重度肝损伤的患者则未经研究不宜使用。

‌2.2特殊人群‌

‌根据奈必洛尔(Nebivolol)的指标，对老年患者可不调整剂量，但应注意常规的药物使用的安全性。

但对CYP2D6代谢功能不良的患者，其对药物的临床效果与正常的CYP2D6代谢者相似。

2.3过量使用‌

‌(1)临床及上市后报告‌：

心动过缓、低血压、心力衰竭、头晕、低血糖、疲劳、呕吐、支气管痉挛、心脏传导阻滞。

(2)‌最大已知过量案例‌：

患者自杀性摄入500mg奈必洛尔及数片100mg阿司匹林，出现以下症状：

多汗、面色苍白、意识抑制、运动减少、低血压、窦性心动过缓、低血糖、低钾血症、呼吸衰竭、呕吐。

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‌3.奈必洛尔(Nebivolol)剂型与规格‌

奈必洛尔(Nebivolol)为口服片剂，含盐酸奈必洛尔，规格相当于2.5mg、5mg、10mg和20mg的奈必洛尔。

‌片剂未包衣、圆形、斜面边缘、双凸面、无刻痕、斑点状；通过颜色区分不同规格；一侧刻有“NL”字样，另一侧刻有剂量(2.5、5、10或20mg)。

‌4.奈必洛尔(Nebivolol)的禁忌症‌

奈必洛尔(Nebivolol)在以下情况下禁用：

严重心动过缓；二度以上房室传导阻滞；心源性休克患者；失代偿性心力衰竭；病态窦房结综合征(无永久起搏器者)；严重肝功能不全(Child-Pugh分级＞B级)；对本产品任何成分过敏者。

5.奈必洛尔(Nebivolol)的注意事项‌

‌5.1突然停药的风险‌

对长期服用奈必洛尔(Nebivolol)的冠心病患者应逐渐停药，突然停用不仅对心脏的负荷没有明显的改善，而且可能会引起心绞痛的加重或心律失常等不良反应。

但患者已被β受体阻滞剂作为主要的抗心绞痛药物治疗而突然停药，往往会使原有的心绞痛加重甚至发展为心肌梗死、室性心律失常等严重的并发症。

‌为避免对无冠心病患者的血管功能产生不良反应，应尽量避免或减少对β受体的中断或突然停药，特别是长期或高剂量的β受体的中断或突然停药。

‌停药原则‌：

计划停药时需密切观察，建议减少体力活动；尽可能在1-2周内逐步减量；对某些心绞痛的患者因长期的用药而产生了药物依赖的现象，也可暂时将原来的用药量重新恢复或提高到原来的2/3以上作为过渡。

‌5.2心绞痛与急性心肌梗死‌

奈必洛尔的临床试验对近期的重度心肌梗死或心绞痛的患者的安全性却未得到充分的证明。

‌5.3支气管痉挛疾病‌

支气管痉挛疾病患者通常不应使用β受体阻滞剂。

‌5.4麻醉与重大手术‌

‌(1)围手术期用药‌：

对已经使用了β受体阻滞剂的患者则应继续坚持其原有的治疗，不可随意停药，以免使原有的心肌梗死或胸痛的风险得以重新加重。

鉴于术中可能的将抑制心肌的麻醉剂(如乙醚、环丙烷、三氯乙烯等)投入使用，就必须对患者的心脏情况都加以密切的监测。

(2)‌停药风险‌：

长期的某些药物的停药可能会使心脏对交感的刺激产生的应激反应能力的降低，从而对麻醉的稳定性和手术的安全性都产生一定的不利影响。

‌(3)逆转效应‌：

可通过β受体的激动剂如多巴胺、异丙肾上腺素等可逆转其作用同时又可能引起较为严重的持续低血压等不良反应，

而β受体的阻滞作用也可能引起心脏的复跳困难。

‌5.5低血糖‌

长期或高的β受体阻滞剂的使用还可能掩盖低血糖的早期症状，如心动过速等，甚至会增加患者，尤其是糖尿病的患者、儿童或禁食的患者(如手术、呕吐等)都较为明显的严重或长期的低血糖的风险。若发生严重低血糖，需立即就医。

‌5.6甲状腺毒症‌

β受体阻滞剂可能掩盖甲状腺功能亢进的临床体征(如心动过速)。若突然停药可能加重原有的甲状腺功能亢进的症状，还可能引发甲状腺危象甚至危及生命。

5.7外周血管疾病‌

β受体的阻滞却可能使患者原有的动脉供血的不足的症状进一步加重。

‌5.8非二氢吡啶类钙通道阻滞剂‌

当β受体的阻滞剂与维拉帕米、地尔硫卓等的钙通道阻滞剂联合使用时，就会产生显著的负性心肌的肌力作用和负性心脏的频率作用，故此类药物的联合使用应加密监测心电图和血压的变化。

‌5.9与CYP2D6抑制剂联用‌

CYP2D6受抑制时，奈必洛尔暴露量增加，可能需要减量。

‌5.10肾功能不全‌

严重肾功能不全患者中，奈必洛尔的肾清除率降低。未在透析患者中进行研究。

‌5.11肝功能不全‌

中度肝损伤患者中，奈必洛尔代谢减慢。未在严重肝损伤患者中研究。

‌5.12过敏反应风险‌

使用β受体阻滞剂期间，有严重过敏反应史的患者可能对重复暴露更敏感，且对常规剂量的肾上腺素治疗可能无反应。

‌5.13嗜铬细胞瘤‌

已知或怀疑嗜铬细胞瘤的患者，使用任何β受体阻滞剂前需先给予α受体阻滞剂。

6.奈必洛尔(Nebivolol)的不良反应/副作用‌

‌6.1临床研究经验‌

奈必洛尔(Nebivolol)在高血压和心力衰竭患者中进行了安全性评估。如预期所致的其它不良反应也随之出现，主要与其药理作用及对患者的体质所产生的相应的刺激作用有关。以下分别列出两类患者的不良反应报告，排除与治疗条件相关或常见于目标人群的非特异性反应。

‌全球临床试验数据‌：

受试患者总数：6,545例(高血压5,038例，其他心血管疾病1,507例)。

根据其临床的实际用途及对人体的相对安全性，氯地来昔的适用剂量范围可大可小，一般为0.5mg至40mg/天，均可口服，分早晚2次或3次服用，口服后可立即吸收，1-2小时达峰值，主要由肝脏代谢为2-氯-9-氮杂氯地来昔的活性代谢物，其半衰期为1.1-1.5小时。

治疗时长：最长24个月(≥6个月1,900例，≥1年1,300例)。

‌高血压患者不良反应‌：

相较于安慰剂的对照试验中，奈必洛尔的不良反应的停药率也高达2.8%，甚至高于了安慰剂组的2.2%。

导致停药的主要不良反应：头痛(0.4%)、恶心(0.2%)、心动过缓(0.2%)。

‌全身性反应‌虚弱‌(asthenia)、胃肠道系统疾病‌腹痛‌(abdominalpain)、高胆固醇血症‌(hypercholesterolemia)、感觉异常‌(paraesthesia)。

‌6.2实验室异常‌

通过对高血压患者的对照单药的治疗试验的比较可见奈必洛尔对以下指标均有明显的改善作用：

血尿素氮(BUN)、尿酸、甘油三酯‌升高‌。

高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、血小板计数‌降低‌。

‌6.3上市后经验‌

以下不良反应来自全球自发性报告，因严重性、报告频率或潜在因果关系被收录)：

‌肝脏‌如AST、ALT、胆红素等指标的升高都表明了肝脏的代谢功能都存在一定的障碍。

急性肺水肿、急性肾衰竭、房室传导阻滞(二/三度)、支气管痉挛、低血压、心肌梗死、外周缺血/跛行、雷诺现象。

超敏反应(包括荨麻疹、过敏性血管炎、血管性水肿)。

勃起功能障碍、瘙痒、银屑病、嗜睡、晕厥、血小板减少症、各类皮疹/皮肤疾病、眩晕、呕吐。

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‌7.奈必洛尔(Nebivolol)的药物相互作用‌

‌7.1CYP2D6抑制剂‌

但应特别注意与CYP2D6的强效抑制剂(如奎尼丁、普罗帕酮、氟西汀、帕罗西汀等)同时使用时应慎之又慎。

‌7.2降压药‌

应尽量避免与其他能通过β受体作用于心脏的药物的合用.。

当与儿茶酚胺的药物(如利血平、胍乙啶等)联合使用时就尤需特别注意其可能过度地抑制了交感神经的活性，引起较为严重的副作用。

联用可乐定时，需在逐步减停可乐定前数日停用奈必洛尔。

‌7.3强心苷类药物‌

长期或高剂量的同时应用强心苷与β受体阻滞剂均可加重其对房室的传导和心率的抑制作用，可能增加心动过缓的风险。

‌7.4钙通道阻滞剂‌

‌风险提示‌：奈必洛尔可能加重心肌抑制或AV传导抑制效应，尤其与以下药物联用时：

苯烷基胺类钙拮抗剂(如维拉帕米)；苯并噻嗪类钙拮抗剂(如地尔硫卓)；抗心律失常药(如双异丙吡胺)。

8.奈必洛尔(Nebivolol)的特殊人群用药‌

‌8.1孕妇‌

但目前尚缺乏足够的数据来明确地揭示了奈必洛尔对胎儿的发育所可能的不良影响的风险。

妊娠期高血压控制不佳可能对母婴造成风险，包括：

母亲：子痫前期、妊娠糖尿病、早产、分娩并发症(如剖宫产需求、产后出血)；

胎儿：宫内生长受限、宫内死亡。

而对妊娠晚期的女性而言，长期或大剂量的β受体阻滞剂的使用不仅可能使新生儿出现低血压、心动过缓、低血糖等一系列的代谢紊乱，甚至可能导致新生儿的呼吸抑制等一系列的严重的并发症。

动物实验显示，妊娠大鼠在器官形成期口服奈必洛尔(剂量相当于人类最大推荐剂量)会导致胚胎/胎儿及围产期死亡。

妊但对妊娠期高血压的孕妇来说，既需要加强的监测，又需要合理的管理，才能有效地降低其对母体和胎儿的并发症的风险。

‌胎儿/新生儿不良反应‌

而对高血压的孕妇在妊娠的晚期长期的β受体的阻滞剂的治疗往往可使新生儿出现低血压、心动过缓、低血糖及呼吸的抑制等一系列的不良反应。对新生儿的各类异常症状都应及时的观察并采取相应的临时的管理措施，如需立即就医的就立即就医。

8.2哺乳期风险‌

奈必洛尔是否存在于人乳、对婴儿或乳汁产量的影响尚不明确；

大鼠乳汁中检测到原形药物，因β受体阻滞剂可能引发婴儿心动过缓等严重反应，‌哺乳期不推荐使用‌。

‌8.3儿科使用‌

由其大鼠的乳汁中都能检测到原形的药物，而其可能引起的β受体的阻滞作用，对于尚处于生长发育的胎儿或新生儿都可能引起严重的“心动过缓”等一系列的不良反应，因此对哺乳期的女性不推荐使用本品。

‌8.4老年患者使用‌

近2000名美国参加了美国主导的安慰剂对照的高血压临床研究的2800例中高龄65岁及以上的高血压患者就高达478例，占了高血压患者的近1/6。老年与年轻患者间在疗效或不良反应发生率上未观察到总体差异。

‌8.5心力衰竭‌

经过对2128例70岁以上慢性心力衰竭的患者的对照试验(1067例接受了奈必洛尔的治疗1061例为安慰剂)表明了奈必洛尔的每日最大剂量10mg中位的治疗20个月后均未对心力衰竭的病情起到明显的恶化的作用。若心力衰竭加重，需考虑停用奈必洛尔。

9.奈必洛尔(Nebivolol)的描述‌

9‌.1活性成分化学名称‌：

(1RS,1’RS)-1,1’-[(2RS,2’SR)-双(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)]-2,2’-亚氨基二乙醇盐酸盐。

‌9.2外消旋体组成‌：

奈必洛尔(Nebivolol)为外消旋体，由d-奈必洛尔和l-奈必洛尔组成，立体化学标记分别为[SRRR]-奈必洛尔和[RSSS]-奈必洛尔。

‌10.奈必洛尔(Nebivolol)的临床药理学‌

奈必洛尔(Nebivolol)是一种‌β-肾上腺素受体阻滞剂‌。但当其对广大的人群(尤其是对大多数的中度以上的高血压患者)及剂量较低(如≤10mg)时，对β1的选择性作用更明显;而对β2的作用相对较弱，对β2的作用的相对较强的PMs或更高的剂量下，则同时抑制β1和β2的受体。治疗浓度下，奈必洛尔无内在拟交感活性及膜稳定作用，临床剂量下也不表现α1受体阻滞活性。其多种代谢产物(包括葡萄糖苷酸)均贡献于β受体阻滞作用。

‌10.1作用机制‌

其降压作用尚不完全明了，可能与其能明显的扩张外周血管、明显的降低大脑、心脏等脏器的耗氧量、降低血管的紧张性等多种因素有关：

(1)降低心率；(2)减弱心肌收缩力；(3)减少脑血管运动中枢对周围的外周交感神经张力输出；(4)抑制肾素活性；(5)血管舒张及降低外周血管阻力。

‌10.2药代动力学‌

奈必洛尔(Nebivolol)通过CYP2D6等多种代谢途径的羟基化、葡萄糖苷酸化等一系列的代谢过程最终被彻底消除。活性异构体(d-奈必洛尔)在CYP2D6广泛代谢者(EMs)中的有效半衰期约12小时，弱代谢者(PMs)中为19小时，且PMs的d-奈必洛尔暴露量显著增加。但由羟基代谢物及葡萄糖苷酸(主要的循环代谢物)均参与β受体的阻滞作用，故此种差异的实际的生理学意义就相对较小。

通过对d-奈必洛尔的≤20mg的不同剂量的对照研究的结果的对比可见其在EMs和PMs中的血浆浓度均与其所用剂量成正比。

l-奈必洛尔的暴露量高于d-奈必洛尔，但其活性贡献可忽略(因d-奈必洛尔的β受体亲和力是l-异构体的1,000倍以上)。

‌与正常的代谢者相比，其同等的d-奈必洛尔的Cmax和AUC分别高达EMs的5倍和10倍。

EMs每日一次给药后，d-奈必洛尔约蓄积1.5倍。

11.奈必洛尔(Nebivolol)的储存方法

储存温度为 20° 至 25°C(68° 至 77°F)[有关受控室温，请参阅 USP]。

按照 USP 的定义，使用具有儿童防护盖的密封、避光容器进行分配。