西罗莫司(Sirolimus)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

西罗莫司片(Sirolimus)是一种mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)抑制剂类免疫抑制剂，需在医生指导下用药。

西罗莫司(Sirolimus)适应症

1、肾移植中器官排斥的预防

西罗莫司适用于接受肾移植的13岁及以上患者预防器官排斥。

在低至中度免疫风险的患者中，建议西罗莫司片剂初始时应与环孢素和皮质类固醇联合使用；环孢素应在移植后2至4个月停用。

2、淋巴管平滑肌瘤病患者的治疗

西罗莫司适用于治疗淋巴管平滑肌瘤病（LAM）患者。

3、肾移植中的使用限制

在环孢素停药前存在Banff3级急性排斥或血管性排斥、依赖透析、血清肌酐>4.5mg/dL的患者、黑人患者、多器官移植受者、二次移植受者或具有高水平群体反应性抗体的患者中，尚未研究环孢素停药的效。

西罗莫司(Sirolimus)用法用量

1、肾移植患者的一般给药指导

西罗莫司片剂的初始剂量应尽可能在移植后尽快给药。建议西罗莫司片剂在口服环孢素口服溶液（改良型）和/或环孢素胶囊（改良型）给药4小时后服用。

在大多数患者中，剂量调整可以基于简单的比例：新西罗莫司片剂剂量=当前剂量×(目标浓度/当前浓度)。当需要提高西罗莫司谷浓度时，除新的维持剂量外，应考虑给予负荷剂量：西罗莫司片剂负荷剂量=3×(新维持剂量-当前维持剂量)。

任何一天给药的最大西罗莫司片剂剂量不应超过40mg。如果由于添加负荷剂量导致估算的每日剂量超过40mg，则负荷剂量应在2天内分次给予。应在给予负荷剂量后至少3至4天监测西罗莫司谷浓度。

2、低至中度免疫风险的肾移植患者

(1)、西罗莫司片剂与环孢素联合治疗

对于新肾移植患者，建议西罗莫司口服溶液和片剂初始时应与环孢素和皮质类固醇联合使用。应给予相当于维持剂量3倍的西罗莫司片剂负荷剂量，即，每日2mg的维持剂量之前应给予6mg的负荷剂量。应使用治疗药物监测将西罗莫司药物浓度维持在目标范围内。

(2)、环孢素停药后的西罗莫司片剂治疗

移植后2至4个月，环孢素应在4至8周内逐渐停用，并调整西罗莫司片剂剂量以获得目标范围内的西罗莫司全血谷浓度。由于环孢素抑制西罗莫司的代谢和转运，除非增加西罗莫司片剂剂量，否则当环孢素停用时西罗莫司浓度可能会降低。

3、高免疫风险的肾移植患者

在高免疫风险患者中，建议在移植后最初12个月内将西罗莫司片剂与环孢素和皮质类固醇联合使用。该联合方案在高免疫风险患者中最初12个月的安全性和有效性尚未研究。

因此，移植后最初12个月后，应根据患者的临床状态考虑对免疫抑制方案进行任何调整。

对于接受西罗莫司片剂与环孢素联合治疗的患者，西罗莫司片剂治疗应在移植后第1天以高达15mg的负荷剂量开始。从第2天开始，应给予5mg/天的初始维持剂量。应在第5天至第7天之间获取谷浓度，此后应调整西罗莫司片剂的每日剂量。

环孢素的起始剂量应高达7mg/kg/天，分次给药，随后应调整剂量以达到目标全血谷浓度。泼尼松应按至少5mg/天给药，可以使用抗体诱导治疗。

4、淋巴管平滑肌瘤病患者的给药

对于淋巴管平滑肌瘤病患者，西罗莫司片剂的初始剂量应为2mg/天。应在10-20天内测量西罗莫司全血谷浓度，并通过剂量调整将浓度维持在5-15ng/mL之间。

5、治疗药物监测

建议对所有患者进行西罗莫司谷浓度监测，特别是在可能发生药物代谢改变的患者、体重低于40kg的13岁及以上患者、肝功能损害患者、西罗莫司片剂剂型变更时以及同时使用强效CYP3A4诱导剂和抑制剂期间。

治疗药物监测不应作为调整西罗莫司片剂治疗的唯一依据。应密切关注临床体征/症状、组织活检结果和实验室参数。

当与环孢素联合使用时，西罗莫司谷浓度应维持在目标范围内。在低至中度免疫风险的移植患者中停用环孢素后，移植后第一年的目标西罗莫司谷浓度应为16至24ng/mL。此后，目标西罗莫司浓度应为12至20ng/mL。

6、低体重患者

体重低于40kg的13岁及以上患者的初始剂量应根据体表面积调整至1mg/m²/天。负荷剂量应为3mg/m²。

7、肝功能损害患者

建议轻度或中度肝功能损害患者的西罗莫司片剂维持剂量减少约三分之一，重度肝功能损害患者减少约二分之一，无需修改西罗莫司片剂负荷剂量。

8、肾功能损害患者

肾功能不全患者，无需调整剂量。

9、剂型和规格

西罗莫司片剂

(1)、0.5mg：棕褐色圆形双凸薄膜衣片，一侧刻有“S”，另一侧空白。

(2)、1mg：白色圆形双凸薄膜衣片，一侧刻有“S”，另一侧刻有“1”。

(3)、 2mg：黄色圆形双凸薄膜衣片，一侧刻有“S”，另一侧刻有“2”。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

西罗莫司(Sirolimus)的禁忌症

对西罗莫司过敏的患者，禁用西罗莫司片剂。

西罗莫司(Sirolimus)的注意事项

1、感染易感性增加和淋巴瘤可能发展

免疫抑制可能导致感染易感性增加以及淋巴瘤和其他恶性肿瘤（特别是皮肤癌）的可能发展。

免疫系统的过度抑制也会增加对感染的易感性，包括机会性感染，如结核病、致命感染和败血症。只有具有免疫抑制治疗和管理器官移植患者经验的医生才应将西罗莫司用于肾移植患者预防器官排斥。

接受该药治疗的患者应在配备有足够实验室和支持性医疗资源设施的机构中进行管理。负责维持治疗的医生应拥有随访患者所需的完整信息。

2、肝移植–过高死亡率、移植物丢失和肝动脉血栓形成

西罗莫司作为免疫抑制疗法在肝移植患者中的安全性和有效性尚未确立，不推荐此类用途。

西罗莫司的使用与肝移植术后患者的不良结局相关，包括过高死亡率、移植物丢失和肝动脉血栓形成（HAT）。

3、肺移植–支气管吻合口裂开

已有报道，当西罗莫司片剂作为免疫抑制方案的一部分用于新肺移植患者时，发生了支气管吻合口裂开，大多数是致命的。

西罗莫司作为免疫抑制疗法，在肺移植患者中的安全性和有效性尚未确立，不推荐此类用途。

4、超敏反应

超敏反应包括过敏性/类过敏性反应、血管性水肿、剥脱性皮炎和超敏性血管炎，与西罗莫司的给药相关。

5、血管性水肿

西罗莫司片剂与血管性水肿的发生相关。西罗莫司与其他已知会引起血管性水肿的药物（如血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂）同时使用，可能会增加发生血管性水肿的风险。

西罗莫司水平升高（伴或不伴同时使用ACE抑制剂）也可能加重血管性水肿，停用或减少西罗莫司剂量后血管性水肿消退。

6、液体潴留和伤口愈合受损

有报告显示接受西罗莫司片剂的患者出现伤口愈合受损或延迟，包括淋巴囊肿和伤口裂开。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（如西罗莫司）在体外已被证明可抑制某些可能影响血管生成、成纤维细胞增殖和血管通透性的生长因子的产生。

应考虑采取适当措施以尽量减少此类并发症，体重指数（BMI）大于30kg/m²的患者发生伤口愈合异常的风险可能增加。

也有报告显示接受西罗莫司的患者出现液体潴留，包括外周性水肿、淋巴水肿、胸腔积液、腹水和心包积液（包括儿童和成人中需要干预的血流动力学显著积液和心包填塞）。

7、高脂血症

在开始包含西罗莫司的免疫抑制方案之前，应仔细权衡已确诊高脂血症患者的风险/获益。

任何服用西罗莫司的患者都应监测高脂血症。如果检测到，应按照胆固醇教育计划指南开始采取干预措施，如饮食、运动和降脂药物。

在西罗莫司治疗期间（联用或不联用环孢素），应监测患者血脂升高情况，并且服用HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类药物的患者应监测可能发生的横纹肌溶解和其他不良反应，如这些药物各自说明书所述。

8、肾功能下降

在西罗莫司与环孢素联合给药期间应密切监测肾功能，因为长期联合给药与肾功能恶化相关。

对于血清肌酐水平升高或递增的患者，应考虑适当调整免疫抑制方案，包括停用西罗莫司和/或环孢素。

在低至中度免疫风险患者中，移植后4个月后继续环孢素与西罗莫司联合治疗仅当获益超过该联合方案对个体患者的风险时才应考虑。当使用已知对肾功能有有害作用的药物（例如，氨基糖苷类和两性霉素B）时应谨慎。

在移植物功能延迟的患者中，西罗莫司可能会延迟肾功能的恢复。

9、蛋白尿

建议定期定量监测尿蛋白排泄，在一些患者中，停用西罗莫司后观察到个体患者的尿蛋白排泄程度减少。在维持性肾移植患者中从钙调神经磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司的安全性和有效性尚未确立。

10、潜伏性病毒感染

免疫抑制患者机会性感染的风险增加，包括潜伏性病毒感染的激活。这些包括BK病毒相关肾病，在接受免疫抑制剂（包括西罗莫司）的肾移植患者中已有观察。

这种感染可能与严重结局相关，包括肾功能恶化和肾移植物丢失。患者监测可能有助于检测有BK病毒相关肾病风险的患者。对于出现BK病毒相关肾病证据的患者，应考虑减少免疫抑制。

11、间质性肺病/非感染性肺炎

已有报告，接受包括西罗莫司在内的免疫抑制方案的患者发生间质性肺病[ILD]（包括肺炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎[BOOP]和肺纤维化），一些是致命的，且未发现感染性病因。。

12、初始使用不联用环孢素

在肾移植患者中初始使用西罗莫司而不联用环孢素的安全性和有效性尚未确立。

13、钙调神经磷酸酶抑制剂诱导的溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜/血栓性微血管病风险增加

西罗莫司与钙调神经磷酸酶抑制剂同时使用，可能会增加钙调神经磷酸酶抑制剂诱导的溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜/血栓性微血管病（HUS/TTP/TMA）的风险。

14、抗微生物预防

有报告显示未接受抗微生物预防的移植患者发生卡氏肺孢子虫肺炎。因此，移植后应进行1年的卡氏肺孢子虫肺炎抗微生物预防。

建议移植后3个月内进行巨细胞病毒（CMV）预防，特别是对于CMV疾病风险增加的患者。

15、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究和作用机制，西罗莫司给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害。在动物研究中，西罗莫司在器官发生期间给药，在母体暴露量等于或低于推荐最低起始剂量2mg的临床暴露量时，引起了胚胎-胎儿毒性。

建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性避免怀孕，并在使用西罗莫司期间以及结束治疗后12周内使用高效避孕措施。

16、男性不育

可能观察到无精子症或少精子症，西罗莫司是一种抗增殖药物，影响快速分裂的细胞，如生殖细胞。

17、色谱法和免疫测定法报告的西罗莫司谷浓度差异

目前临床实践中，西罗莫司全血浓度正通过各种色谱和免疫测定方法进行测量。来自不同检测方法的患者样本浓度值可能不可互换。

18、皮肤癌事件

接受免疫抑制治疗的患者患皮肤癌的风险增加。应通过穿戴防护服和使用高防护系数的广谱防晒霜，限制阳光和紫外线（UV）照射。

19、免疫接种

西罗莫司治疗期间应避免使用活疫苗，活疫苗可能包括但不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘疫苗。

免疫抑制剂可能影响对疫苗接种的反应，在西罗莫司片剂治疗期间，接种疫苗的效果可能会降低。

20、与强效CYP3A4和/或P-gp抑制剂和诱导剂的相互作用

避免西罗莫司与强效CYP3A4和/或P-gp抑制剂（如酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素或克拉霉素）或强效CYP3A4和/或P-gp诱导剂（如利福平或利福布汀）同时使用。

21、大麻二酚药物相互作用

当大麻二酚和西罗莫司共同给药时，密切监测西罗莫司血液水平的升高以及提示西罗莫司毒性的不良反应。当西罗莫司与大麻二酚共同给药时，应根据需要考虑减少西罗莫司剂量。

西罗莫司(Sirolimus)的不良反应

在肾移植器官排斥预防的临床研究中观察到西罗莫司最常见（≥30%）的不良反应是：外周性水肿、高甘油三酯血症、高血压、高胆固醇血症、肌酐升高、便秘、腹痛、腹泻、头痛、发热、尿路感染、贫血、恶心、关节痛、疼痛和血小板减少症。

在LAM治疗的临床研究中观察到西罗莫司最常见（≥20%）的不良反应是：口腔炎、腹泻、腹痛、恶心、鼻咽炎、痤疮、胸痛、外周性水肿、上呼吸道感染、头痛、头晕、肌痛和高胆固醇血症。

在肾移植排斥预防的临床试验中，导致停药率>5%的不良反应是：肌酐升高、高甘油三酯血症和TTP。在LAM患者中，11%的受试者因不良反应停药，没有单一不良反应导致超过一名接受西罗莫司治疗的患者停药。

西罗莫司(Sirolimus)的药物相互作用

1、与环孢素合用

环孢素是CYP3A4和P-gp的底物和抑制剂，已证明与西罗莫司共同给药时会增加西罗莫司浓度。为了减轻与环孢素的这种相互作用的影响，建议西罗莫司在口服环孢素口服溶液（改良型）和/或环孢素胶囊（改良型）给药4小时后服用。

如果从与西罗莫司片剂的联合治疗中撤除环孢素，则需要更高剂量的西罗莫司来维持推荐的西罗莫司谷浓度范围。

2、CYP3A4和P-gp的强诱导剂和强抑制剂

避免西罗莫司与CYP3A4和P-gp的强诱导剂（例如，利福平、利福布汀）和强抑制剂（例如，酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素、克拉霉素）同时使用。应考虑使用与西罗莫司相互作用潜力较小的替代药物。

3、葡萄柚汁

由于葡萄柚汁抑制CYP3A4介导的西罗莫司代谢，因此不得与西罗莫司片剂同服或用于稀释西罗莫司片剂。

4、CYP3A4和P-gp的弱和中度诱导剂或抑制剂

当使用作为CYP3A4和P-gp调节剂的药物或制剂与西罗莫司合用时，应谨慎。可能需要调整西罗莫司和/或合用药物的剂量。

(1)、可能增加西罗莫司血药浓度的药物：溴隐亭、西咪替丁、西沙必利、克霉唑、达那唑、地尔硫卓、氟康唑、来特莫韦、蛋白酶抑制剂（例如，HIV和肝炎药物，包括利托那韦、茚地那韦、波普瑞韦和特拉匹韦）、甲氧氯普胺、尼卡地平、醋竹桃霉素、维拉帕米。

(2)、可能降低西罗莫司浓度的药物和其他制剂：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福喷丁、圣约翰草。

(3)、与西罗莫司合用时浓度可能升高的药物：维拉帕米。

5、大麻二酚

与西罗莫司共同给药时，西罗莫司的血液水平可能会升高。当大麻二酚和西罗莫司共同给药时，密切监测西罗莫司血液水平的升高，以及提示西罗莫司毒性的不良反应。当西罗莫司与大麻二酚共同给药时，应根据需要考虑减少西罗莫司剂量。

西罗莫司(Sirolimus)的特殊人群用药

1、妊娠

根据动物研究和作用机制，孕妇服用西罗莫司可导致胎儿伤害。关于妊娠期间使用西罗莫司的数据有限，这些数据不足以说明药物相关的发育不良反应风险，建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

尚不清楚西罗莫司是否存在于人乳中，没有关于其对母乳喂养婴儿或乳汁生产影响的数据。婴儿中西罗莫司的药代动力学和安全性特征未知。

西罗莫司存在于哺乳期大鼠的乳汁中。基于作用机制，西罗莫司对母乳喂养的婴儿存在潜在严重不良反应风险。应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对西罗莫司的临床需求，以及西罗莫司对母乳喂养儿童的任何潜在不良反应。

3、有生育潜力的女性和男性

女性在接受西罗莫司期间不应怀孕，告知有生育潜力的女性，动物研究表明西罗莫司对发育中的胎儿有害。建议有生育潜力的女性使用高效避孕方法。必须在西罗莫司治疗开始前、治疗期间以及治疗停止后12周内采取有效避孕。

4、儿科使用

西罗莫司在13岁以下肾移植儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

西罗莫司在18岁以下淋巴管平滑肌瘤病儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

5、老年用药

西罗莫司的临床研究未包括足够数量的≥65岁患者以确定他们的反应是否与年轻患者不同。

老年患者和年轻患者之间的反应差异尚未确定。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，反映肝、肾功能或心功能下降，以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

6、肝功能损害患者

肝功能损害患者的西罗莫司片剂维持剂量应减少。

7、肾功能损害患者

肾功能不全患者无需调整剂量。

西罗莫司(Sirolimus)的作用机制

西罗莫司抑制由抗原和细胞因子（白细胞介素[IL]-2、IL-4和IL-15）刺激引起的T淋巴细胞活化和增殖，其机制不同于其他免疫抑制剂。

西罗莫司还抑制抗体产生。在细胞中，西罗莫司与免疫亲和蛋白FK结合蛋白-12（FKBP-12）结合，产生免疫抑制复合物。

西罗莫司:FKBP-12复合物对钙调神经磷酸酶活性没有影响。该复合物结合并抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的激活，mTOR是一种关键的调节激酶。这种抑制抑制了细胞因子驱动的T细胞增殖，抑制了细胞周期从G1期到S期的进展。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂如西罗莫司在体外已被证明可抑制某些可能影响血管生成、成纤维细胞增殖和血管通透性的生长因子的产生。

西罗莫司(Sirolimus)的的药代动力学

1、吸收

在健康受试者中，服用片剂后西罗莫司的平均生物利用度相对于口服溶液高约27%。西罗莫司片剂与口服溶液不具有生物等效性；然而，在2mg剂量水平已证明临床等效性。

食物效应：为了最小化西罗莫司浓度的变异性，西罗莫司片剂应始终与食物同服或不同服。

2、分布

稳定肾同种异体移植患者中西罗莫司的平均（±SD）全血与血浆比率为36±18，表明西罗莫司广泛分配到形成的血液成分中。

西罗莫司的平均表观分布容积（Vss/F）为12±8L/kg。西罗莫司广泛与人血浆蛋白结合（约92%），主要是血清白蛋白（97%）、α1-酸性糖蛋白和脂蛋白。

3、代谢

西罗莫司是CYP3A4和P-gp的底物。西罗莫司在肠壁和肝脏中广泛代谢，并经历从小肠肠细胞到肠腔的逆转运。CYP3A4和P-gp抑制剂增加西罗莫司浓度。CYP3A4和P-gp诱导剂降低西罗莫司浓度。

西罗莫司通过O-去甲基化和/或羟基化广泛代谢。在全血中可识别出七种主要代谢物，包括羟基、去甲基和羟去甲基。

这些代谢物中的一些也可在血浆、粪便和尿液样本中检测到。西罗莫司是人全血中的主要成分，占免疫抑制活性的90%以上。

4、排泄

在健康志愿者中单次服用[14C]标记的西罗莫司口服溶液后，大多数（91%）放射性从粪便中回收，只有少量（2.2%）从尿液中排出。稳定肾移植患者多次给药后，西罗莫司的平均±SD终末消除半衰期（t½）估计约为62±16小时。

西罗莫司(Sirolimus)的储存

西罗莫司片剂应储存在20°C至25°C（68°F至77°F），使用纸盒保护泡罩卡和条带免受光照。按照USP规定，在密闭、避光容器中调配。