塞利尼索(selinexor)的详细说明书

塞利尼索(selinexor)是一种抗肿瘤药，属于核输出抑制剂。它通过抑制 XPO1，阻断肿瘤抑制蛋白等大分子的核输出，从而发挥抗肿瘤作用。

药品名称

通用名称：塞利尼索、selinexor

品牌名称：Xpovio

剂型与规格

薄膜包衣片；10mg、20mg、40mg、50mg、60mg。

作用机制

通过阻断exportin1（XPO1；也称为染色体区域维持1[CRM1]）抑制大分子核输出，包括肿瘤抑制蛋白如p53、细胞周期调节因子和编码致癌蛋白如c-myc、cyclinD1的mRNA。

XPO1过表达见于多种恶性肿瘤，包括多发性骨髓瘤，并与多发性骨髓瘤不良预后相关。

XPO1抑制导致肿瘤抑制蛋白在核内滞留和激活，抑制致癌mRNA翻译和致癌蛋白合成，细胞周期停滞，癌细胞凋亡。

在临床前研究中，在多发性骨髓瘤细胞系和患者肿瘤样本中体外显示促凋亡活性，在鼠异种移植模型中显示抗肿瘤活性。

适应症

复发或难治性多发性骨髓瘤

与地塞米松联合，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者已接受至少4种先前治疗，且疾病对至少2种蛋白酶体抑制剂、至少2种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体难治。（FDA指定为治疗该癌症的孤儿药）。

与硼替佐米和地塞米松联合，用于治疗已接受至少一种先前治疗的成人多发性骨髓瘤患者。

指南推荐三联疗法，即两种新型药物（免疫调节药、蛋白酶体抑制剂或单克隆抗体）加一种类固醇，用于复发或难治性疾病的治疗。由于缺乏比较试验，未推荐某一方案优于另一方案。

复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤

用于治疗成人复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非特指型，包括由滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL，在至少2线系统治疗后。塞利尼索(selinexor)该适应症的加速批准基于缓解率；该适应症的持续FDA批准可能取决于确证研究中临床益处的验证和描述。FDA指定为治疗DLBCL的孤儿药。

用药前评估

开始治疗前获取血小板计数。开始治疗前获取白细胞计数及分类。

开始治疗前检查体重、营养和容量状态。开始治疗前获取钠水平。

育龄女性开始治疗前进行妊娠试验；若阳性，告知患者对胎儿的潜在风险。

推荐剂量

适用于成人患者。

复发或难治性多发性骨髓瘤

与地塞米松联合：初始剂量为每周第1天和第3天80mg，即80mg每周两次，每周总量160mg，与地塞米松初始剂量20mg口服联合，每周第1天和第3天。继续联合治疗直至疾病进展或不可接受毒性。

与硼替佐米和地塞米松联合：100mg每周一次，每周第1天，加硼替佐米1.3mg/m2皮下给药，每周一次，每周第1天，连续4周后停1周，加地塞米松20mg口服，每周两次，每周第1天和第2天。

复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤

每周第1天和第3天60mg，直至疾病进展或不可接受毒性。

剂量调整

1、毒性剂量调整

根据使用适应症和毒性类型调整剂量。

（1）不良反应用推荐剂量降低

对于与硼替佐米和地塞米松联合的多发性骨髓瘤，推荐起始剂量为100mg每周一次；第一次减量为80mg每周一次；第二次减量为60mg每周一次；第三次减量为40mg每周一次；第四次为永久停药。

对于与地塞米松联合的多发性骨髓瘤，推荐起始剂量为80mg，每周第1天和第3天，每周总160mg；第一次减量为100mg每周一次；第二次减量为80mg每周一次；第三次减量为60mg每周一次；第四次为永久停药。

对于弥漫性大B细胞淋巴瘤，推荐起始剂量为60mg，每周第1天和第3天，每周总120mg；第一次减量为40mg，每周第1天和第3天，每周总80mg；第二次减量为60mg每周一次；第三次减量为40mg每周一次；第四次为永久停药。

（2）多发性骨髓瘤患者血液学不良反应的剂量调整

血小板减少：若血小板计数为25,000至<75,000/mcL，任何发生，降低1个剂量水平；若血小板计数为25,000至<75,000/mcL并伴出血，任何发生，中断，出血解决后以低1个剂量水平重启，并按临床指南给予血小板输注；若血小板计数<25,000/mcL，任何发生，中断，监测直至血小板计数恢复至≥50,000/mcL，并以低1个剂量水平重启。

中性粒细胞减少：若绝对中性粒细胞计数（ANC）为0.5至1×10^9/L且无发热，任何发生，降低1个剂量水平；若ANC<0.5×10^9/L或发热性中性粒细胞减少，任何发生，中断，监测直至中性粒细胞计数≥1×10^9/L，并以低1个剂量水平重启。

贫血：若血红蛋白<8g/dL，任何发生，降低1个剂量水平，并按临床指南给予输血；若出现危及生命的后果，任何发生，中断，监测直至血红蛋白水平≥8g/dL，并以低1个剂量水平重启，并按临床指南给予输血。

（3）弥漫性大B细胞淋巴瘤患者血液学不良反应的剂量调整

血小板减少：若血小板计数为50,000至<75,000/mcL，任何发生，中断1剂并以相同剂量水平重启；若血小板计数为25,000至<50,000/mcL且无出血，第1次发生，中断，监测直至血小板计数恢复至≥50,000/mcL，并以低1个剂量水平重启；若血小板计数为25,000至<50,000/mcL并伴出血，任何发生，中断，监测直至血小板计数恢复至≥50,000/mcL，出血解决后以低1个剂量水平重启，并按临床指南给予血小板输注；若血小板计数<25,000/mcL，任何发生，中断，监测直至血小板计数恢复至≥50,000/mcL，并以低1个剂量水平重启，同时按临床指南给予血小板输注。

中性粒细胞减少：若ANC为0.5至<1×10^9/L且无发热，第1次发生，中断，监测直至中性粒细胞计数恢复至≥1×10^9/L，并以相同剂量水平重启；若复发，中断，监测直至中性粒细胞计数恢复至≥1×10^9/L，并以低1个剂量水平重启，同时按临床指南给予生长因子；若ANC<0.5×10^9/L或发热性中性粒细胞减少，任何发生，中断，监测直至中性粒细胞计数恢复至≥1×10^9/L，并以低1个剂量水平重启，同时按临床指南给予生长因子。

贫血：若血红蛋白<8g/dL，任何发生，降低1个剂量水平，并按临床指南给予输血；若出现危及生命的后果，任何发生，中断，监测直至血红蛋白水平恢复至≥8g/dL，并以低1个剂量水平重启，同时按临床指南给予输血。

（4）非血液学不良反应的剂量调整

恶心和呕吐：若为1级或2级恶心，即经口摄入减少但无显著体重减轻、脱水或营养不良，或为1级或2级呕吐，即每天5次或更少，任何发生，继续治疗并开始额外抗恶心药；若为3级恶心，即口服热量或液体摄入不足，或为3级或以上呕吐，即每天6次或更多，任何发生，中断治疗直至恶心或呕吐缓解至2级或更低或基线，开始额外抗恶心药，并以低1个剂量水平重启。

腹泻：若为2级，第1次发生，维持剂量并给予支持治疗；第2次及以后发生，降低1个剂量水平并给予支持治疗；若为3级或以上，任何发生，中断治疗并给予支持治疗，监测直至腹泻缓解至2级或更低，并以低1个剂量水平重启。

体重减轻和厌食：若体重减轻10%至小于20%，或厌食伴显著体重减轻或营养不良，任何发生，中断治疗并给予支持治疗，监测直至体重恢复到超过基线体重的90%，并以低1个剂量水平重启。

低钠血症：若钠水平为130mmol/L或更低，任何发生，中断治疗，评估并给予支持治疗，监测直至钠水平恢复至>130mmol/L，并以低1个剂量水平重启。

疲劳：若为2级持续超过7天，或为3级，任何发生，中断治疗，监测直至疲劳缓解至1级或基线，并以低1个剂量水平重启。

眼部毒性：若为2级，不包括白内障，任何发生，进行眼科评估，中断治疗并给予支持治疗，监测直至症状缓解至1级或基线，并以低1个剂量水平重启；若为3级或以上，不包括白内障，任何发生，永久停药，并进行眼科评估。

其他非血液学不良反应：若为3级或4级，任何发生，中断治疗，监测直至缓解至2级或更低，并以低1个剂量水平重启。

2、针对特殊人群的剂量调整

肝损伤：尚无具体剂量。

肾损伤：尚无具体剂量。

老年患者：尚无具体剂量。

用药注意事项

用水整片吞服塞利尼索(selinexor)片剂；不要掰开、咀嚼、压碎或分割。

如果漏服或延迟一剂塞利尼索(selinexor)，严格遵循说明书，不补服，以避免过量风险，在下一个定期计划时间服用下一剂。

如果服药后呕吐，不重复该剂，在下一个定期计划日服用下一剂。

在塞利尼索(selinexor)治疗期间维持足够液体和热量摄入。对有脱水风险的患者考虑静脉补液。

在塞利尼索(selinexor)治疗前和治疗期间，给予3型血清素（5-HT3）受体拮抗剂和/或其他止吐药进行预防。

给药方式

口服给药。每剂塞利尼索(selinexor)与一剂口服地塞米松大约在每天同一时间服用。

有20、40、50和60mg片剂，即40、60或80mg每周两次，或40、60、80或100mg每周一次。

监测

整个治疗期间监测血小板计数，治疗前3个月更频繁。监测出血体征和症状，及时评估。整个治疗期间监测白细胞计数及分类，治疗前3个月更频繁。

整个治疗期间监测体重、营养和容量状态，治疗前3个月更频繁。监测腹泻。

治疗前2个月监测钠水平。

监测感染体征和症状；及时评估和治疗。监测头晕和精神状态改变。适当采取跌倒预防措施。监测白内障体征和症状。

不良反应

在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中，接受塞利尼索(selinexor)与地塞米松联合治疗时，至少20%患者报告的不良反应包括血小板减少、疲劳、恶心、贫血、食欲下降、体重减轻、腹泻、呕吐、低钠血症、中性粒细胞减少、白细胞减少、便秘、呼吸困难、上呼吸道感染。

在多发性骨髓瘤患者中，接受塞利尼索(selinexor)与硼替佐米和地塞米松联合治疗时，至少20%患者报告的不良反应包括疲劳、恶心、食欲下降、腹泻、周围神经病、上呼吸道感染、体重减轻、白内障、呕吐。至少10%患者报告的3级或4级实验室异常包括血小板减少、淋巴细胞减少、低磷血症、贫血、低钠血症、中性粒细胞减少。

在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，接受塞利尼索(selinexor)治疗时，至少20%患者报告的不良反应包括疲劳、恶心、腹泻、食欲下降、体重减轻、便秘、呕吐、发热。至少15%患者报告的3级或4级实验室异常包括血小板减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、低钠血症。

注意事项

1、血小板减少

血小板减少在塞利尼索(selinexor)治疗期间常见，并且似乎是剂量相关的不良反应。中位发生时间因剂量和适应症而异，范围为22至28天。有出血报告，包括罕见的致命性出血。

在基线、治疗期间以及临床指示时监测血小板计数。治疗前3个月更频繁监测。及时评估任何出血体征或症状。根据临床指征给予血小板输注和/或其他支持治疗，例如血小板生成素受体激动剂如罗米司亭和艾曲波帕。可能需要中断治疗、降低剂量或停止治疗。

2、中性粒细胞减少

可能发生中性粒细胞减少，包括发热性中性粒细胞减少，可能增加感染风险。中位发生时间因剂量和适应症而异，范围为23至32天。

在基线、塞利尼索(selinexor)治疗期间以及临床指示时监测ANC。治疗前3个月更频繁监测。监测患者感染体征或症状并及时评估。根据临床指征给予支持治疗，包括抗感染药和生长因子，如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。可能需要中断治疗、降低剂量或永久停药。

3、胃肠道毒性

胃肠道毒性常见，包括恶心、呕吐、腹泻或厌食。首次恶心或呕吐的中位发生时间因剂量和适应症而异；范围分别为3至6天和5至8天。1厌食的中位发生时间为80mg每周两次剂量下8天，100mg每周一次剂量下35天。腹泻的中位发生时间范围为12至50天；体重减轻的中位发生时间为80mg每周两次剂量下15天，100mg每周一次剂量下58天。

在塞利尼索(selinexor)治疗前和治疗期间，给予5-HT3受体拮抗剂和/或其他止吐药进行预防性止吐治疗。

在基线、治疗期间以及临床指示时监测体重、营养和容量状态。治疗前3个月更频繁监测体重。

根据临床指征管理胃肠道毒性，例如止吐药、止泻药、食欲刺激剂、营养支持。可能需要中断治疗、降低剂量或永久停药。患者在治疗期间应维持足够液体和热量摄入。根据临床指征提供营养支持、液体和电解质补充。

4、低钠血症

低钠血症在塞利尼索(selinexor)治疗期间常发生。首次事件的中位发生时间为80mg每周两次剂量下8天，100mg每周一次剂量下21天。

在基线、塞利尼索(selinexor)治疗期间以及临床指示时监测血清钠浓度，需校正同时存在的高血糖和高血清副蛋白浓度。治疗前2个月更频繁监测。对同时存在的高血糖（血清葡萄糖浓度>150mg/dL）和高血清副蛋白浓度校正钠浓度。根据临床适当治疗低钠血症，例如静脉生理盐水和/或口服钠补充，包括饮食审查。可能需要中断治疗、降低剂量或永久停药。

5、严重感染

有感染报告，有时致命。最常报告的感染包括上呼吸道感染、肺炎和脓毒症。大多数感染与中性粒细胞减少无关，由非机会性病原体引起。3级或以上感染、肺炎或脓毒症的中位发生时间分别为42天、54天或42天。

监测感染体征和症状，并及时治疗任何感染。

6、神经毒性

可能发生不良神经效应，包括头晕、晕厥、意识水平下降、眩晕、遗忘、嗜睡、幻觉和精神状态改变，包括谵妄和混乱状态。临床试验中首次神经不良事件的中位时间为15至29天。

优化水化状态、血红蛋白浓度和合并用药，以避免潜在加重头晕或精神状态改变。避免可能因头晕或混乱状态造成问题的情况。有指征时采取跌倒预防措施。

7、胚胎胎儿毒性

根据其作用机制和动物发现，可能引起胎儿伤害；动物中已证实致畸性和生长改变。

开始塞利尼索(selinexor)治疗前评估妊娠状态。育龄女性和其女性伴侣为育龄女性的男性在治疗期间和末次给药后1周内使用有效避孕。告知患者潜在胎儿风险。

8、白内障

可能发生新发或加重白内障。新发白内障的中位时间为228天，而治疗开始时已有白内障的患者中白内障加重的中位时间为237天。

可能引起新的或加重的白内障。监测视力变化。

禁忌症

无已知禁忌症。

特殊人群

1、妊娠

可能引起胎儿伤害。

2、哺乳

尚不清楚塞利尼索(selinexor)或其代谢物是否分布入乳汁。对哺乳婴儿或乳汁分泌的影响也未知。

在塞利尼索(selinexor)治疗期间和末次给药后1周内停止哺乳。

3、育龄女性和男性

开始治疗前验证妊娠状态。告知患者在治疗期间和末次给药后1周内使用有效避孕。可能损害男性和女性生育力。

4、儿童使用

安全性和有效性尚未确立。

5、老年使用

在复发或难治性多发性骨髓瘤中，与较年轻成人相比，疗效总体上无差异，但75岁及以上患者严重不良反应和致命不良反应的发生率更高，并且更可能因不良反应停止治疗。在65岁及以上弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，经验不足，无法确定疗效或安全性是否与较年轻成人相似。

6、肝功能损伤

轻度肝损伤对药代动力学无实质影响；中度或重度肝损伤对药代动力学的影响未知。

7、肾功能损伤

轻度至重度肾损伤（Clcr15至89mL/min）不影响药代动力学。终末期肾病（Clcr<15mL/min）或血液透析对药代动力学的影响未知。

药物相互作用

主要经CYP3A4和多种UGT及谷胱甘肽S-转移酶（GST）代谢。

体外不抑制CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19或3A4/5，也不诱导CYP3A4、1A2或2B6。

抑制有机阴离子转运多肽（OATP）1B3；不抑制其他溶质载体（SLC）转运体。

不是P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、OATP1B1、OATP1B3、有机阴离子转运体（OAT）1、OAT3、有机阳离子转运体（OCT）1、OCT2、多药和毒素外排（MATE）1或MATE2-K的底物。

特定药物

对乙酰氨基酚：未观察到塞利尼索(selinexor)药代动力学变化。不推荐改变。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：口服给药后4小时内达到峰血浆浓度。峰血浆浓度和AUC在3至85mg/m2剂量范围内与剂量成比例，基于1.7m2体表面积，为推荐剂量的0.05至1.44倍。未观察到临床相关稳态蓄积。

食物：与高脂餐同服对药代动力学无临床重要影响。

特殊人群：轻度肝损伤或轻度至重度肾损伤（Clcr15至89mL/min）对药代动力学无临床重要影响。

中度或重度肝损伤、终末期肾病（Clcr<15mL/min）或血液透析对药代动力学的影响未知。

年龄（18至94岁）、性别、体重（36至168kg）、疾病类型（血液非DLBCL、实体瘤、DLBCL）和种族/民族不显著影响药代动力学。

2、分布

程度：未知塞利尼索(selinexor)或其代谢物是否分布入乳汁。

血浆蛋白结合率：95%。

3、消除

代谢：塞利尼索(selinexor)由CYP3A4和多种UGT及GST代谢。

半衰期：6至8小时。

储存要求

口服片剂≤30°C。