上市时间2021年7月，甲磺酸贝舒地尔片在美国首次获得批准，用于治疗年龄≥ 12岁的cGVHD成人和儿童患者。2023年08月03日，中国国家药品监督管理局批准甲磺酸贝舒地尔片在中国上市，用于治疗慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。剂型和规格每片200mg，甲磺酸贝舒地尔片为浅黄色椭圆形薄膜包衣片，一面凹刻“KDM”，另一面凹刻“200”。适应症甲磺酸贝舒地尔片适用于治疗既往至少2线全身治疗失败的成人和12岁及以上儿童慢性移植物抗宿主病(慢性GVHD)患者。功效与作用甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil)是 rho 相关卷曲螺旋蛋白激酶 (ROCK) 的抑制剂，抑制 ROCK2 和ROCK1，IC50值分别约为 100 nM 和3µM。甲磺酸贝舒地尔片通过调节离体或体外人 T 细胞试验中 STAT3/STAT5 磷酸化和 Th17/Treg 平衡的变化。在体外，甲磺酸贝舒地尔片也抑制异常促纤维化信号。在体内，贝鲁司地尔在慢性 GVHD 动物模型中表现出活性。甲磺酸贝舒地尔片可以用减轻cGVHD患者的症状，改善疾病预后，提高患者的生活质量。用法用量推荐剂量为200mg，口服给药，每日一次。疗效在一项IIa期、开放标签、剂量发现研究中招募了54名cGVHD患者，之前接受了1-3个疗程的治疗(LOTs)。从诊断到入选的中位时间为20个月。78%的患者有严重的cGVHD，50%的患者有≥ 4个器官受累，73%的患者对最后一个批次的cGVHD有难治性，50%的患者之前接受了≥3个批次的cGVHD。总体中位随访时间为29个月，甲磺酸贝舒地尔片200mg每日一次、200mg每日两次和400mg每日一次的ORR (95% CI)分别为65%、69%、62%。反应具有临床意义，中位反应持续时间为35周，并且与生活质量改善和皮质类固醇(CS)剂量减少相关。19%的患者停止了CS治疗。6个月和12个月的无故障生存率分别为76%、47%，2年总生存率为82%。甲磺酸贝舒地尔片治疗导致高ORR和总生存率，并证明生活质量改善，CS剂量减少，毒性有限。副作用1、胃肠道疾病：恶心、腹泻、腹痛。2、呼吸系统、胸及纵隔疾病：呼吸困难、咳嗽、鼻充血。3、血管性疾病：出血、高血压。4、肌肉骨骼和结缔组织疾病：骨骼肌肉疼痛、肌肉痉挛、关节痛。5、神经系统疾病：头痛。6、代谢和营养疾病：食欲减退。7、皮肤和皮下组织疾病：皮疹、瘙痒。8、全身疾病：乏力、水肿、发热。副作用剂量调整一、肝毒性1、3级AST或ALT(5 x至20 xULN)或2级胆红素(1.5x至3xULN)：暂停甲磺酸贝舒地尔片治疗，直至胆红素、AST和ALT恢复至0-1级，然后以推荐剂量恢复甲磺酸贝舒地尔片给药。2、4级AST或ALT(超过20×ULN)或≥3级胆红素(更多还原>3×ULN)：永久停用甲磺酸贝舒地尔片。二、其他不良反应1、3级：暂停甲磺酸贝舒地尔片给药，直至恢复至0-1级，然后以推荐剂量水平恢复甲磺酸贝舒地尔片给药。4、4级：永久停用甲磺酸贝舒地尔片。药物相互作用调整剂量1、强效CYP3A诱导剂：当与强效CYP3A诱导剂联合给药时，将甲磺酸贝舒地尔片的剂量增加至200mg，每日两次。2、质子泵抑制剂：甲磺酸贝舒地尔片与质子泵抑制剂联合给药时，应将甲磺酸贝舒地尔片的剂量增加至200mg，每日两次。注意事项1、基于动物研究结果及其作用机制，当对妊娠女性给药时，甲磺酸贝舒地尔片可导致胎儿损害。在动物生殖研究中，妊娠大鼠和家兔在器官形成期接受甲磺酸贝舒地尔片给药后，在母体暴露量 (AUC) 低于患者推荐剂量下的暴露量时，甲磺酸贝舒地尔片可引起不良发育结局，包括胚胎-胎仔死亡和畸形。用药前应告知孕妇对胎儿的潜在风险，建议有生育能力的女性和女性伴侣有生育能力的男性在治疗期间和末次给药后1周采取有效的避孕措施。2、建议女性在治疗期间和末次给药后1周内不要哺乳。价格200mg*30片一盒的价格是216750元左右，价格比价昂贵，而且需要自费购买，经济压力比较大。储存条件在20°C-25°C(68°F-77°F) 室温下储存，允许的波动范围为15°C-30°C。参考文献：Jagasia M, Lazaryan A, Bachier CR, Salhotra A, Weisdorf DJ, Zoghi B, Essell J, Green L, Schueller O, Patel J, Zanin-Zhorov A, Weiss JM, Yang Z, Eiznhamer D, Aggarwal SK, Blazar BR, Lee SJ. ROCK2 Inhibition With Belumosudil (KD025) for the Treatment of Chronic Graft-Versus-Host Disease. J Clin Oncol. 2021 Jun 10;39(17):1888-1898. doi: 10.1200/JCO.20.02754. Epub 2021 Apr 20. PMID: 33877856; PMCID: PMC8189612.相关热文推荐：甲磺酸贝舒地尔片治疗慢性移植物抗宿主病的临床疗效？

甲磺酸贝舒地尔片是治疗慢性移植物抗宿主病(cGvHD)的药物。甲磺酸贝舒地尔片可通过抑制ROCK2酶，减少免疫细胞的活化，改善炎症反应，达到治疗cGvHD的效果。甲磺酸贝舒地尔片的治疗效果较好。临床研究显示，甲磺酸贝舒地尔片治疗cGvHD的总体客观缓解率为为75%，中位缓解持续时间为1.9个月，至首次缓解的中位时间为1.8个月。在获得缓解的患者中，62%的患者在缓解后至少12个月内未发生死亡或开始新的全身治疗。慢性移植物抗宿主病慢性移植物抗宿主病是一种多系统疾病，在异基因造血细胞移植后有高达70%的患者被诊断出患有该病。在cGvHD中，供体免疫细胞攻击患者的细胞，导致多个组织的炎症和纤维化。cGvHD几乎可以影响任何器官，是移植幸存者发病和死亡的主要原因。Rho相关的含卷曲螺旋蛋白激酶（ROCK）是一种调节炎症反应和纤维化过程的信号通路，在自身免疫性疾病中失调。已经研究了许多靶向ROCK途径的抑制剂，但大多数缺乏异构体选择性，导致剂量限制效应。甲磺酸贝舒地尔片适应症甲磺酸贝舒地尔片是一种选择性口服ROCK2抑制剂，已被证明对cGvHD安全有效。它已被美国美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗至少两线系统性治疗失败后的12岁及以上成人和儿童cGvHD患者，成为首个也是唯一一个批准的针对ROCK2的疗法。甲磺酸贝舒地尔片功效与作用甲磺酸贝舒地尔片是一种研究性口服选择性Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2抑制剂，通过下调STAT3减少17型和滤泡T辅助细胞，并通过上调STAT5增强调节性T细胞。甲磺酸贝舒地尔片可有效治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者，该疾病是异基因造血细胞移植后发病率和晚期非复发死亡率的主要原因。甲磺酸贝舒地尔片副作用最常见的不良反应为感染、乏力、恶心、出血、腹痛、淋巴细胞降低和高血压、肌肉骨骼疼痛、咳嗽、水肿、头痛、磷酸盐降低、腹泻、呼吸困难、γ-谷氨酰转移酶升高。甲磺酸贝舒地尔片临床疗效目的：rho相关的含卷曲螺旋蛋白激酶-2信号通路调节Th17/调节性T细胞平衡并控制促纤维化途径。用甲磺酸贝舒地尔片（KD025）选择性抑制ROCK2可能为慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的管理提供一种新方法。患者和方法：甲磺酸贝舒地尔片的IIa期、开放标签、剂量发现研究招募了54名既往接受过1-3种治疗方案的cGVHD患者。主要终点是总缓解率（ORR）。结果：总体中位随访时间为29个月，甲磺酸贝舒地尔片200mg每日一次、200mg每日两次和400mg每日一次的ORR分别为65%、69%和62%。反应具有临床意义，中位反应持续时间为35周，并且与生活质量改善和皮质类固醇（CS）剂量减少相关。19%的患者停止了CS治疗。6个月和12个月的无故障生存率分别为76%和47%，2年总生存率为82%。甲磺酸贝舒地尔片耐受性良好，血细胞减少率低。没有意外的不良事件，也没有明显增加的感染风险，包括巨细胞病毒感染和再激活。结论：甲磺酸贝舒地尔片可显著提高患者的ORR和总生存期，还能够降低CS用量，毒副作用有限，能够提高患者的生活质量。研究数据表明，甲磺酸贝舒地尔片可能是治疗难治性cGVHD患者的有效疗法。总结甲磺酸贝舒地尔片的适应症为慢性移植物抗宿主病，可通过抑制含卷曲螺旋蛋白激酶发挥治疗作用，改善炎症反应，对抗血管收缩，促进新生血管的形成。甲磺酸贝舒地尔片在临床上显示出了较好的疗效及良好的安全性。相关热文推荐：阿哌沙班片(Eliquis)和利伐沙班片在膝关节置换术中抗凝效果的对比？

cGVHD一般指慢性移植物抗宿主病，甲磺酸贝舒地尔片是治疗慢性移植物抗宿主病的新药，属于ROCK2抑制剂。甲磺酸贝舒地尔片治疗慢性移植物抗宿主病的疗效显著，能够提高客观缓解率，有效改善纤维化和功能障碍，改善患者的生活质量。什么是慢性移植物抗宿主病(cGVHD)移植物抗宿主病（GvHD）是同种异体移植后可能发生的一种并发症，GvHD 有两种类型：1、急性移植物抗宿主病 (aGvHD)：aGvHD在移植后不久发生，通常在前100天内。但 aGvHD 的症状也可能出现较晚。aGvHD最常影响您的皮肤、胃肠道 (GI) 或肝脏。2、慢性移植物抗宿主病 (cGvHD)：是一种免疫介导的炎症和纤维化疾病，其特征是组织损伤2和多系统器官受累。cGvHD可能在同种异体移植后的任何时间出现，但大多数病例在两年内开始。慢性GvHD可能会影响患者的皮肤、口腔、肝脏、肺部、胃肠道、肌肉、关节或生殖器。cGVHD新药甲磺酸贝舒地尔片的疗效获得FDA批准的临床试验包括65名参与者，每天服用一次甲磺酸贝舒地尔片。该药物的作用是降低免疫细胞的活性并防止疤痕组织的形成——这是GVHD的另一个标志。研究开始时，46 名参与者 (71%) 患有严重的慢性GVHD。大多数参与者之前曾接受过三种或三种以上的疾病治疗。 研究小组评估了每位患者随时间的症状。对最常受慢性 GVHD 影响的八个器官的症状进行评估，即眼睛、口腔、皮肤、关节、肝脏、肠道、肺和结缔组织（筋膜）。 对于4人 (6%)，甲磺酸贝舒地尔片完全解决了所有八个器官的疾病症状。对于另外45名患者 (69%)，治疗部分改善了症状，这意味着至少一个器官得到了有意义的改善，而其他器官的症状没有恶化。 这些改善平均持续50周，对甲磺酸贝舒地尔片有反应的患者中不到一半需要额外治疗。此外，20%的参与者因慢性GVHD停止服用类固醇，65%的参与者能够服用较小剂量。 总体而言，研究人员发现他们评估的每个器官都有所改善，包括肺和皮肤等难以治疗的器官。在一项早期的甲磺酸贝舒地尔片研究中，发现一半的研究参与者的生活质量得到了改善。甲磺酸贝舒地尔片的功效及副作用1、功效：甲磺酸贝舒地尔片200mg 每日和200mg每日两次的最佳ORR(客观缓解率)分别为74%和77%。所有亚组均观察到高ORR (61-85%)。无论先前接受过依鲁替尼 (n = 46) 或鲁索替尼 (n = 38) 治疗，甲磺酸贝舒地尔片的疗效均得以维持。既往接受鲁索替尼治疗的亚组的ORR为68%。既往接受过依鲁替尼治疗的亚组的ORR为74%。2、副作用：甲磺酸贝舒地尔片最常见的不良反应为感染、乏力、水肿、γ-谷氨酰转移酶升高、出血、腹痛、咳嗽、头痛、磷酸盐降低、淋巴细胞降低和高血压、肌肉骨骼疼痛、恶心、腹泻、呼吸困难。总结甲磺酸贝舒地尔片治疗慢性移植物抗宿主病效果显著，不仅可以提高疾病的客观缓解率，还能够改善症状及体征，患者的生活质量也得到了一定提升。相关热文推荐：靶向治疗药物尼妥珠单抗的获批新适应症有哪些？

贝舒地尔(belumosudil)适用于治疗已接受过至少2种系统疗法治疗失败的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)儿童(年龄≥12岁)与成人患者。关于贝舒地尔1、2017年10月贝舒地尔获得美国食品和药物管理局(FDA)授予治疗cGVHD的孤儿药认定；2、2018年10月获得FDA授予治疗cGVHD的突破性疗法认定；3、2019年10月获得欧洲药品管理局(EMA)授予治疗cGVHD的孤儿药认定；4、2020年9月获得FDA授予治疗系统性硬化症的孤儿药认定；5、2020年11月,美国FDA接受belu-mosudil 的新药申请(NDA),并授予优先审查，该药NDA在FDA的实时肿瘤学审评(RTOR)和Orbis试点项目下进行；6、2021年7月16 日FDA批准belumosudil 上市，用于治疗已接受过至少2种系统疗法治疗失败的cGVHD儿童(年龄≥12岁)与成人患者。更多关于贝舒地尔的资讯可以参考：2024年中国首个治疗cGVHD的ROCK2抑制剂甲磺酸贝舒地尔片价格多少？该篇文章详细介绍了贝舒地尔的价格信息。贝舒地尔的作用belumosudil是一种选择性口服ROCK2抑制剂,以甲磺酸盐形式存在,其对 ROCK2的选择性是其对ROCK1的100倍;对ROCK2和ROCK1的最大半数抑制浓度(IC50)分别约为100和3 umol/L。belumosudil通过抑制信号转换器和转录激活因子3(STAT3)磷酸化,上调STAT5磷酸化,并将T辅助细胞17 (TTh17)/T调节细胞(Treg)平衡向Treg表型转移,从而下调促炎性反应。贝舒地尔治疗效果一项开放标签、多中心、剂量探索Ⅱa期临床试验(NCTO2841995)评估了belumosudil在既往接受过1 ~3线治疗的cGVHD患者中的疗效[1]。该研究共纳入54例cGVHD患者,随机分配至三个剂量组:200 mg QD (n = 17) 、200 mgBID(n = 16)400 mg QD(n =21)，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为ORR,次要终点包括达到完全缓解或部分缓解的类固醇依赖性cGVHD患者的数量和百分比、DOR、器官系统缓解率、Lee症状量表评分变化、皮质类固醇剂量变化、距离下一次治疗时间(TTNT)、FFS 和 OS。结果显示，总体中位随访时间为29个月﹐200 mg QD 组、200 mg BID组与400 mg QD 组的ORR分别为65% 、69%和62%。中位缓解时间为35周;50%的患者的LSS评分有临床意义的改善;67%的患者降低了皮质类固醇剂量,19%的患者停用了皮质类固醇。平均TTNT为14个月。在第6个月、12个月和24个月的FFS率分别为76% 、47%和 33% ,2年OS率为82%。贝舒地尔的用法用量Belumosudil获批的剂型为片剂,规格为每片200 mg，推荐剂量为200 mg口服，1日1次,与食物同服，直至出现疾病进展需要新的系统治疗。患者如同时接受强CYP3A诱导剂或质子泵抑制剂治疗，belumosudil的剂量应增加至1日2次,1次200 mg。贝舒地尔的不良反应贝舒地尔最常见 (≥20%) 的不良反应为感染、乏力、恶心、腹泻、呼吸困难、咳嗽、水肿、出血、腹痛、肌肉骨骼疼痛、头痛、磷酸盐降低、γ-谷氨酰转移酶升高、淋巴细胞降低和高血压。总结贝舒地尔被FDA批准纳入cGVHD的治疗药物,是cGVHD治疗的重要进展。贝舒地尔的优点是方便服用,其治疗的高缓解率、良好安全性和耐受性都代表着cGVHD患者可以获得具有临床意义的益处。参考文献[1]李慕鹏,樊莲莲.治疗慢性移植物抗宿主病新药ROCK2抑制剂Belumosudil[J].海峡药学,2023,35(01):137-140.热文推荐：格拉吉布的作用功效及副作用？