上市时间2021年7月，甲磺酸贝舒地尔片在美国首次获得批准，用于治疗年龄≥ 12岁的cGVHD成人和儿童患者。2023年08月03日，中国国家药品监督管理局批准甲磺酸贝舒地尔片在中国上市，用于治疗慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。剂型和规格每片200mg，甲磺酸贝舒地尔片为浅黄色椭圆形薄膜包衣片，一面凹刻“KDM”，另一面凹刻“200”。适应症甲磺酸贝舒地尔片适用于治疗既往至少2线全身治疗失败的成人和12岁及以上儿童慢性移植物抗宿主病(慢性GVHD)患者。功效与作用甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil)是 rho 相关卷曲螺旋蛋白激酶 (ROCK) 的抑制剂，抑制 ROCK2 和ROCK1，IC50值分别约为 100 nM 和3µM。甲磺酸贝舒地尔片通过调节离体或体外人 T 细胞试验中 STAT3/STAT5 磷酸化和 Th17/Treg 平衡的变化。在体外，甲磺酸贝舒地尔片也抑制异常促纤维化信号。在体内，贝鲁司地尔在慢性 GVHD 动物模型中表现出活性。甲磺酸贝舒地尔片可以用减轻cGVHD患者的症状，改善疾病预后，提高患者的生活质量。用法用量推荐剂量为200mg，口服给药，每日一次。疗效在一项IIa期、开放标签、剂量发现研究中招募了54名cGVHD患者，之前接受了1-3个疗程的治疗(LOTs)。从诊断到入选的中位时间为20个月。78%的患者有严重的cGVHD，50%的患者有≥ 4个器官受累，73%的患者对最后一个批次的cGVHD有难治性，50%的患者之前接受了≥3个批次的cGVHD。总体中位随访时间为29个月，甲磺酸贝舒地尔片200mg每日一次、200mg每日两次和400mg每日一次的ORR (95% CI)分别为65%、69%、62%。反应具有临床意义，中位反应持续时间为35周，并且与生活质量改善和皮质类固醇(CS)剂量减少相关。19%的患者停止了CS治疗。6个月和12个月的无故障生存率分别为76%、47%，2年总生存率为82%。甲磺酸贝舒地尔片治疗导致高ORR和总生存率，并证明生活质量改善，CS剂量减少，毒性有限。副作用1、胃肠道疾病：恶心、腹泻、腹痛。2、呼吸系统、胸及纵隔疾病：呼吸困难、咳嗽、鼻充血。3、血管性疾病：出血、高血压。4、肌肉骨骼和结缔组织疾病：骨骼肌肉疼痛、肌肉痉挛、关节痛。5、神经系统疾病：头痛。6、代谢和营养疾病：食欲减退。7、皮肤和皮下组织疾病：皮疹、瘙痒。8、全身疾病：乏力、水肿、发热。副作用剂量调整一、肝毒性1、3级AST或ALT(5 x至20 xULN)或2级胆红素(1.5x至3xULN)：暂停甲磺酸贝舒地尔片治疗，直至胆红素、AST和ALT恢复至0-1级，然后以推荐剂量恢复甲磺酸贝舒地尔片给药。2、4级AST或ALT(超过20×ULN)或≥3级胆红素(更多还原>3×ULN)：永久停用甲磺酸贝舒地尔片。二、其他不良反应1、3级：暂停甲磺酸贝舒地尔片给药，直至恢复至0-1级，然后以推荐剂量水平恢复甲磺酸贝舒地尔片给药。4、4级：永久停用甲磺酸贝舒地尔片。药物相互作用调整剂量1、强效CYP3A诱导剂：当与强效CYP3A诱导剂联合给药时，将甲磺酸贝舒地尔片的剂量增加至200mg，每日两次。2、质子泵抑制剂：甲磺酸贝舒地尔片与质子泵抑制剂联合给药时，应将甲磺酸贝舒地尔片的剂量增加至200mg，每日两次。注意事项1、基于动物研究结果及其作用机制，当对妊娠女性给药时，甲磺酸贝舒地尔片可导致胎儿损害。在动物生殖研究中，妊娠大鼠和家兔在器官形成期接受甲磺酸贝舒地尔片给药后，在母体暴露量 (AUC) 低于患者推荐剂量下的暴露量时，甲磺酸贝舒地尔片可引起不良发育结局，包括胚胎-胎仔死亡和畸形。用药前应告知孕妇对胎儿的潜在风险，建议有生育能力的女性和女性伴侣有生育能力的男性在治疗期间和末次给药后1周采取有效的避孕措施。2、建议女性在治疗期间和末次给药后1周内不要哺乳。价格200mg*30片一盒的价格是216750元左右，价格比价昂贵，而且需要自费购买，经济压力比较大。储存条件在20°C-25°C(68°F-77°F) 室温下储存，允许的波动范围为15°C-30°C。参考文献：Jagasia M, Lazaryan A, Bachier CR, Salhotra A, Weisdorf DJ, Zoghi B, Essell J, Green L, Schueller O, Patel J, Zanin-Zhorov A, Weiss JM, Yang Z, Eiznhamer D, Aggarwal SK, Blazar BR, Lee SJ. ROCK2 Inhibition With Belumosudil (KD025) for the Treatment of Chronic Graft-Versus-Host Disease. J Clin Oncol. 2021 Jun 10;39(17):1888-1898. doi: 10.1200/JCO.20.02754. Epub 2021 Apr 20. PMID: 33877856; PMCID: PMC8189612.相关热文推荐：甲磺酸贝舒地尔片治疗慢性移植物抗宿主病的临床疗效？

甲磺酸贝舒地尔片是治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的药物。研究表明，甲磺酸贝舒地尔片也可以治疗闭塞性支气管炎，能够在一定程度上缓解咳嗽、喘息、呼吸困难等不适症状，提高患者的生活质量。甲磺酸贝舒地尔片治疗闭塞性支气管炎的效果肺部慢性移植物抗宿主病（cGVHD）或闭塞性细支气管炎综合征（BOS）是一种与不良预后相关的高危疾病表现。目前可用的治疗方法在这种情况下的临床疗效有限。甲磺酸贝舒地尔片是一种新型口服选择性rho相关卷曲螺旋蛋白激酶-2抑制剂，最近由美国美国食品药品监督管理局批准用于治疗cGVHD。确定了59名患有BOS的受试者，这些受试者在甲磺酸贝舒地尔片的2项前瞻性临床试验中进行了登记和治疗。在登记和临床医生归因于cGVHD的肺部疾病中，BOS患者的1秒钟用力呼气容积预测百分比（Fev1）≤79%。在登记时，美国国立卫生研究院（NIH）的cGVHD肺部评分为1分、2分或3分。根据NIH缓解标准，肺部cGVHD的最佳总体缓解率（ORR）为32%（部分缓解:17%；完全应答率:15%）。应答率与入组时基线NIH GVHD肺评分成反比（肺评分1:ORR 50%；肺部评分2:缓解率17%，肺部评分3:缓解率0%）。在多变量分析中，男性、较低的基线NIH cGVHD肺评分以及对入组前的cGVHD治疗的部分反应与较高的肺特异性反应率相关。肺功能评估和患者症状测量之间无显著相关性。总之，甲磺酸贝舒地尔片治疗与患有闭塞性细支气管炎综合征的受试者的肺部特异性临床反应相关，这在晚期疾病中更常见。闭塞性细支气管炎综合征患者治疗反应评估的优化仍然是一个挑战。甲磺酸贝舒地尔片治疗慢性移植物抗宿主病慢性移植物抗宿主病是异基因造血细胞移植（HCT）的并发症，也是晚期非复发死亡（NRM）的主要原因。目前有三种新药被批准用于治疗cGVHD，其中甲磺酸贝舒地尔片具有独特的双重作用机制，可靶向T辅助滤泡细胞（TFH）和TH17细胞中的Rho-GTP酶相关卷曲螺旋激酶2，这导致促炎细胞因子的下调，前者通过STAT3依赖机制，通过抑制Rho-ROCK-MRTF途径靶向压力诱导的G-肌动蛋白原纤维聚合来抑制组织纤维化。根据ROCKstar研究的结果，甲磺酸贝舒地尔片被批准用于治疗两线治疗失败的成人和12岁以上儿童cGVHD患者，该研究显示了较高的总缓解率（ORR）、有利的不良反应概况和较低的严重感染率。甲磺酸贝舒地尔片用法用量甲磺酸贝舒地尔片的推荐剂量为200mg，每天一次，随餐口服。闭塞性支气管炎注意事项1、注意卫生：居室定时通风，保持空气新鲜，避免烟雾刺激并远离过敏原。2、避免去人多的地方：呼吸道疾病流行季节，尽量避免去人员聚集场所，不要接触呼吸道感染患者。3、注意卫生：手是传播多种疾病的媒介，注意个人卫生及手卫生，勤洗手。4、适当运动：应多参加户外活动，如上阶梯或步行运动，以增强抵抗力。锻炼环境尽量选择空旷、有水、有树、人员较少的公园，空气清新有利于呼吸。5、保持良好生活习惯：保持良好的作息，良好的睡眠质量有助于生长发育，提高机体抵抗力。总结甲磺酸贝舒地尔片可以用于治疗闭塞性支气管炎，但治疗过程中患者应严格遵医嘱用药，不可私自调整药量，以免引起咳嗽、腹痛、腹泻、水肿、出血、呼吸困难、感染等副作用。同时应定期随访观察，择期复查肺HRCT和肺功能，每3-6个月进行1次评估，依病情变化及治疗效果调整治疗方案。参考文献DeFilipp Z, Kim HT, Yang Z, Noonan J, BlazarBR, Lee SJ, Pavletic SZ, Cutler C. Clinical response to belumosudil inbronchiolitis obliterans syndrome: a combined analysis from 2prospective trials. Blood Adv. 2022 Dec 27;6(24):6263-6270. doi:10.1182/bloodadvances.2022008095. Erratum in: Blood Adv. 2023 Nov28;7(22):7006. PMID: 36083121; PMCID: PMC9792394.相关热文推荐：日本版的盐酸阿考替胺(Acofide)和莫沙必利的区别有哪些？

贝舒地尔(belumosudil)适用于治疗已接受过至少2种系统疗法治疗失败的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)儿童(年龄≥12岁)与成人患者。关于贝舒地尔1、2017年10月贝舒地尔获得美国食品和药物管理局(FDA)授予治疗cGVHD的孤儿药认定；2、2018年10月获得FDA授予治疗cGVHD的突破性疗法认定；3、2019年10月获得欧洲药品管理局(EMA)授予治疗cGVHD的孤儿药认定；4、2020年9月获得FDA授予治疗系统性硬化症的孤儿药认定；5、2020年11月,美国FDA接受belu-mosudil 的新药申请(NDA),并授予优先审查，该药NDA在FDA的实时肿瘤学审评(RTOR)和Orbis试点项目下进行；6、2021年7月16 日FDA批准belumosudil 上市，用于治疗已接受过至少2种系统疗法治疗失败的cGVHD儿童(年龄≥12岁)与成人患者。更多关于贝舒地尔的资讯可以参考：2024年中国首个治疗cGVHD的ROCK2抑制剂甲磺酸贝舒地尔片价格多少？该篇文章详细介绍了贝舒地尔的价格信息。贝舒地尔的作用belumosudil是一种选择性口服ROCK2抑制剂,以甲磺酸盐形式存在,其对 ROCK2的选择性是其对ROCK1的100倍;对ROCK2和ROCK1的最大半数抑制浓度(IC50)分别约为100和3 umol/L。belumosudil通过抑制信号转换器和转录激活因子3(STAT3)磷酸化,上调STAT5磷酸化,并将T辅助细胞17 (TTh17)/T调节细胞(Treg)平衡向Treg表型转移,从而下调促炎性反应。贝舒地尔治疗效果一项开放标签、多中心、剂量探索Ⅱa期临床试验(NCTO2841995)评估了belumosudil在既往接受过1 ~3线治疗的cGVHD患者中的疗效[1]。该研究共纳入54例cGVHD患者,随机分配至三个剂量组:200 mg QD (n = 17) 、200 mgBID(n = 16)400 mg QD(n =21)，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为ORR,次要终点包括达到完全缓解或部分缓解的类固醇依赖性cGVHD患者的数量和百分比、DOR、器官系统缓解率、Lee症状量表评分变化、皮质类固醇剂量变化、距离下一次治疗时间(TTNT)、FFS 和 OS。结果显示，总体中位随访时间为29个月﹐200 mg QD 组、200 mg BID组与400 mg QD 组的ORR分别为65% 、69%和62%。中位缓解时间为35周;50%的患者的LSS评分有临床意义的改善;67%的患者降低了皮质类固醇剂量,19%的患者停用了皮质类固醇。平均TTNT为14个月。在第6个月、12个月和24个月的FFS率分别为76% 、47%和 33% ,2年OS率为82%。贝舒地尔的用法用量Belumosudil获批的剂型为片剂,规格为每片200 mg，推荐剂量为200 mg口服，1日1次,与食物同服，直至出现疾病进展需要新的系统治疗。患者如同时接受强CYP3A诱导剂或质子泵抑制剂治疗，belumosudil的剂量应增加至1日2次,1次200 mg。贝舒地尔的不良反应贝舒地尔最常见 (≥20%) 的不良反应为感染、乏力、恶心、腹泻、呼吸困难、咳嗽、水肿、出血、腹痛、肌肉骨骼疼痛、头痛、磷酸盐降低、γ-谷氨酰转移酶升高、淋巴细胞降低和高血压。总结贝舒地尔被FDA批准纳入cGVHD的治疗药物,是cGVHD治疗的重要进展。贝舒地尔的优点是方便服用,其治疗的高缓解率、良好安全性和耐受性都代表着cGVHD患者可以获得具有临床意义的益处。参考文献[1]李慕鹏,樊莲莲.治疗慢性移植物抗宿主病新药ROCK2抑制剂Belumosudil[J].海峡药学,2023,35(01):137-140.热文推荐：格拉吉布的作用功效及副作用？