首个针对实体瘤的基因工程T细胞疗法被证实是一种有前途的工具

亲和力优化的工程化T细胞受体已成为应用自体T细胞治疗实体瘤的有前途的工具，但迄今为止，尚未批准工程化T细胞疗法用于实体瘤。8 月 2 日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准阿凡特基因自体细胞免疫疗法，这是一种黑色素瘤相关抗原 A4 （MAGE-A4）定向的转基因自体 T 细胞免疫疗法，用于既往接受过化疗且 HLA-A*02：01P、-A*02：02P、-A*02：03P 或 -A*02：06P 阳性且肿瘤表达 MAGE-A4 抗原的不可切除或转移性滑膜肉瘤成人患者。

在开放标签、非随机的 2 期 SPEARHEAD-1 试验中，基因工程 T 细胞疗法显示出持久的反应和可接受的收益风险比，该试验涉及 52 名 HLA-A*02：01-03 和 06 等位基因阳性滑膜肉瘤和粘液样圆细胞脂肪肉瘤患者，其肿瘤表达 MAGE-A4 肿瘤抗原（柳叶刀，2024 年 4 月 13 日;403（10435）：1460-1471）。所有入组患者均曾接受过全身治疗。

滑膜肉瘤和粘液样圆细胞脂肪肉瘤是罕见的间充质恶性肿瘤，占所有软组织肉瘤的 5-10%，对可用的二线治疗反应不佳，晚期或转移期预后不良（Future Oncol.2022 年 10 月;18(32):3651-3665;癌症医学 2020 年 7 月;9（13）：4593-4602）。这些肿瘤类型具有相同的生物学特征，包括具有少量 T 细胞和抗原呈递细胞的肿瘤免疫微环境、PD-L1 表达低、非同义体细胞突变频率低，以及癌症睾丸抗原（包括 MAGE-A4）高表达。

正如该研究所报告的，滑膜肉瘤患者的总缓解率（ORR）为37%（19/52;95%CI 24-51），滑膜肉瘤患者为39%（17/44;24-55），粘液样圆细胞脂肪肉瘤患者在淋巴细胞耗竭后接受单次静脉剂量的afamitresgene autoleucel（转导剂量范围1·0×10⁹–10·0×10⁹T细胞）为25%（8分之2;3-65）。中位缓解时间为4.9周（95%CI：4.4周、8周）。中位缓解持续时间（DOR）为 6 个月（95% CI：4.6，未达到）。在对治疗有反应的患者中，45.6% 和 39.0% 的反应持续时间分别大于或等于 6 个月和 12 个月。

血液学毒性是最常见的不良事件，主要由淋巴细胞清除化疗引起。细胞因子释放综合征见于大多数患者;然而，事件大多是 1-2 级，并且可以通过标准治疗进行控制。然而，该研究人群中长期中性粒细胞减少症的发生率低于先前在嵌合抗原受体（CAR） T 细胞疗法治疗血液系统恶性肿瘤中观察到的发生率（Blood.2021 年 12 月 16 日;138（24）：2499-2513）。

afamitresgene autoleucel的获批代表了实体瘤个性化细胞治疗领域的一个重要里程碑。