生活质量和疗效数据支持劳拉替尼作为ALK+NSCLC的一线疗法

试验发现

 

3期CROWN试验（NCT03052608）在2020年世界肺癌会议（WCLC）国际肺癌研究协会上发表的患者报告结局（PROs）数据显示，初治ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受劳拉替尼（lorlatinib，Lorbrena）或克唑替尼（crizotinib，Xalkori）治疗后，咳嗽、呼吸困难和胸痛等症状的治疗恶化时间（TTD）相近。

尽管两组在任何EORTC QLQ-C30功能域中均未观察到临床上的重大差异，但服用劳拉替尼有助于在身体、角色、情绪和社会功能量表方面的改善，服用克唑替尼有助于认知功能量表的改善。

 

此外，一些肺癌症状，如疲劳、恶心和呕吐、失眠、食欲减退、便秘、腹泻和咳嗽，在服用劳拉替尼的患者较服用克唑替尼中随时间推移改善显著。研究人员发现，与劳拉替尼组相比，克唑替尼组患者的总体生活质量（QoL）评分有延缓TTD的趋势。

 

3期CROWN试验

 

该项开放性3期CROWN试验共纳入296名IIIB/IV期ALK阳性NSCLC患者，这些患者先前未接受任何转移性疾病的系统治疗。为加入试验，患者的ECOG体力状况必须为0-2，并且根据RECIST v1.1标准，至少有1个颅外可测量的靶病变。值得注意的是，无症状已接受治疗或未经治疗的中枢神经系统转移患者可加入试验。

 

试验中，将患者随机平均分成两组，一组每日一次接受剂量为100mg的劳拉替尼（n=149）或每日两次接受剂量为250mg的克唑替尼。根据患者是否患有脑转移（是与否）和种族（亚裔与非亚裔）对患者进行分层。

 

试验的主要终点是盲法独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），而次要终点包括每个研究者评估的PFS；BICR和研究者评估的总缓解率（ORR）、颅内（IC）ORR、缓解持续时间（DOR）和IC-DOR；BICR评估的IC进展时间，总体生存率、安全性和生活质量。

 

试验中期分析的结果显示，与克唑替尼相比，第三代ALK-TKI在该患者群体中引发了更高的总体和颅内缓解。还发现该药物可使疾病进展或死亡风险发生率降低72%（HR，0.28；95%CI，0.19-0.41；单侧P<0.001）。劳拉替尼组BICR评估的PFS中位数不可估计（NE），克唑替尼组为9.3个月。

 

在脑转移患者中，劳拉替尼组的IC-ORR为82%，其中完全缓解率为71%。值得注意的是，与克唑替尼组相比，劳拉替尼组的IC进展时间也显著延长。这些数据支持该药物用于ALK阳性转移性NSCLC患者的补充新药申请；FDA于2020年12月授予了对劳拉替尼的优先审查资格认定。

 

服用劳拉替尼的患者总体生活质量也比服用克立唑替尼的患者有所改善。在2020年的WCLC上，试验的其他PRO数据被共享。研究人员使用EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13评估了PROs。患者在基线检查时和治疗周期（一周期为28天）的第一天进行评估，直至治疗结束。

 

为了评估从基线开始的评分变化，研究人员使用纵向随机截距、随机斜率、混合效应模型，并比较了从基线开始到其他时间点试验组之间的中位评分变化。此外，研究人员通过使用随机分层因子分层的单侧对数秩检验比较了两组患者在胸痛、呼吸困难、咳嗽和总体生活质量方面的TTD。通过使用Cox比例风险模型，研究人员估计了治疗效果。

 

完成率在基线检查时为100%，在第18个治疗周期时，两组的完成率一直很高，在96%以上。未观察到两组在任何功能领域有显著差异。在症状方面，在治疗腹泻方面，劳拉替尼优于克立唑替尼有临床和统计学意义上的差异。

 

此外，两个治疗组的复合终点治疗恶化时间无显著差异。研究组的TTD为3.3个月（95%CI，2.1-4.7），对照组为3.7个月（95%CI，2.0-5.5）（HR，1.09；95%CI，0.822-1.444；单侧P=0.7293）。

 

劳拉替尼和克唑替尼在总体生活质量方面的TTD也没有显著差异。劳拉替尼组的总体生活质量的中位TTD为24个月（95%CI，6.5-NE），而克唑替尼组的中位TTD为12个月（95%CI，6.5-NE）（HR，0.92；95%CI，0.650-1.294；单侧P=0.3127）。

 

治疗组肺癌症状的TTD相近。早期发现肺癌症状有所改善，而服用劳拉替尼的患者咳嗽症状的改善也有临床意义。3期CROWN试验中的PRO支持改善的PFS，并且劳拉替尼与克唑替尼的安全性和耐受性一致。

 

参考文献：

https://www.onclive.com/view/qol-efficacy-data-support-use-of-frontline-lorlatinib-as-new-standard-in-alk-nsclc