长期服用菲卓替尼治疗中高危骨髓纤维化患者似乎安全

试验发现

 

在1/2期TED12015试验（NCT00724334）和1期TED12037试验（NCT00631462）中，中高危骨髓纤维化（MF）患者服用菲卓替尼（fedratinib，Inrebic）24个周期以上，其耐受性良好。菲卓替尼的长期安全性和耐受性的研究结果最近在2020年美国血液学学会（ASH）年会上发表。

菲卓替尼是FDA批准的一种口服选择性JAK2抑制剂，用于治疗中高危MF成年患者。由于存活率降低以及与MF相关的血细胞减少、骨髓纤维化和脾肿大等问题，FDA先前也因出现疑似韦尼克脑病（Wernicke's encephalopathy，WE）而暂停菲卓替尼的临床试验，研究人员发现有必要研究菲卓替尼的长期安全性。

 

接受评估的患者年龄为18岁或以上，患有原发性真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和中高危MF疾病，ECOG体力状况为0-2。在TED12037剂量发现试验中接受治疗的患者每天服用30至800 mg菲卓替尼，最多6个周期。在TED12015延续试验中，在先前的剂量发现研究中患者达到完全缓解、部分缓解、临床改善或疾病稳定后可加入试验。在这项延续试验中，患者按在剂量发现试验中最后一次接受的剂量进行治疗。

 

在这些试验中，患者连续28天服用菲卓替尼。所有患者继续服用菲卓替尼，直到MF复发或出现不可接受的毒性。安全性是由伴有后续TEAE的治疗相关紧急不良事件（TEAE）决定的，例如心力衰竭、心肌病、严重或机会性感染以及神经毒性，罗切斯特梅奥诊所Animesh Pardanani博士领导的研究人员对此特殊关注。

 

在剂量发现试验的59名患者和延续试验的43名患者中，28名患者接受了持续24个周期的菲卓替尼治疗。研究人员的决策是试验组中最常见的中止治疗原因，但有5名患者也因不良事件而中止治疗。其余中止治疗的患者的原因在于疾病进展、接受移植、治疗无效、撤回同意书或当地试验点终止了研究。

 

值得注意的是，试验组中的一些患者继续接受24周期以上的菲卓替尼治疗。试验组的中位治疗时间为46个周期（范围为25-72）。接受菲卓替尼治疗的总人数为100.6例/年。患者平均每天服用462 mg菲卓替尼（范围为283-800）。第24周期的中位剂量为每天440 mg（范围为200-680）。

 

试验对照

 

长期服用菲卓替尼组的患者与之前参与剂量发现试验的患者相比，基线特征方面未发现明显差异。所有患者的MF亚型、风险分类、实验室检查值、脾脏大小和JAK2突变阳性率具有可比性。患者的年龄也相近。

 

就TEAE的发生率而言，Pardanani等人指出，在剂量发现研究的前1-6个周期中，许多不良事件发生在治疗早期。在延续试验组和长期试验组中观察到的TEAE较少。在任一周期间隔内，出现任何级别TEAE的患者人数在25%以下。最常见的TEAE是血小板减少（35%）、疲劳（29%）、恶心（18%）、腹泻（12%）和呕吐（12%）。最常见的血液学和胃肠道TEAEs发生在第24周期后。

 

在任一周期间隔内≥10%的患者出现3/4级TEAE。在任何时间间隔和任何级别最常见的TEAE是血小板减少（18%）和肺炎（18%）。值得注意的是，肺炎是首次发病超过1例的3/4级TEAE。具体而言，在接受每日440 mg至600 mg菲卓替尼的患者中观察到5例患者出现肺炎。其中两例被认为与菲卓替尼有关。

 

特别关注的不良事件很少发生。在特别关注的AE中，神经系统不良事件最为常见，任何级别的AE均在任何间隔的发生率为29％。此外，12％的患者出现过任何级别的严重或机会性感染，而6％的患者则患有任何级别的心力衰竭或心肌病。

 

重要的是，在这项分析中没有疑似病例。

 

Pardanani等人总结说，综合来看，这些菲卓替尼临床试验的结果为菲卓替尼的长期应用提供了有价值的见解，可用于指导临床实践。目前2个3期临床试验（FREEDOM，NCT03755518和FREEDOM 2，NCT03952039）正在研究长期使用菲卓替尼。

 

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/fedratinib-appears-safe-for-long-term-treatment-of-intermediate--to-high-risk-myelofibrosis