曲美替尼+二甲双胍治疗化疗难治性卵巢透明细胞癌患者：高通量测序的应用

卵巢透明细胞癌（CCCO）是一种独特的组织病理学亚型，占上皮性卵巢癌（EOC）的3.7-12.1％。

一般而言，CCCO的特点是：早期疾病患者的复发率较高，对化疗（尤其是铂类）的反应较差，新发耐药，生存期短于其他EOC亚型。鉴于这些特征，许多研究者认为，CCCO应单独作为一种疾病制定独特的治疗策略。然而，目前的指南建议使用与其他EOC亚型相似的辅助治疗方案。

分子研究表明，与EOC的其他组织学亚型相比，CCCO的基因组特征存在差异，它可能适用于不同的治疗方法。在患者之间也观察到个体差异。最近对69名CCCO患者的高通量测序（NGS）分析研究显示，PIK3CA是最常见的突变（52％vs所有EOC中8％），其次是TP53（16％）和KRAS（11％）。FBXW7（10％）、APC（7％）和ATM（6％）突变的发生率比其他EOC更高。在33名PIK3CA突变患者中，4名（12％）存在KRAS突变，2名（6％）TP53突变，而70％（23/33）cMET过表达，12％存在PTEN缺失。在CCCO中，通常相对细胞周期蛋白E mRNA表达显著更高。

本文描述了DNA测序的应用，它可以确定化疗难治性转移性CCCO患者的分子驱动因素。NGS指导的药物标示外使用（曲美替尼+二甲双胍治疗）使患者出现临床意义的疾病消退和控制。

病例报告

患者是一名40岁的女性，有子宫内膜异位症和不孕症史。2014年春，患者出现了骨盆疼痛。经阴道超声显示子宫内膜异位症和右侧卵巢的复杂囊性肿块，可能与恶性肿瘤一致。标志物CA-125水平为32。患者行腹腔镜右卵巢切除术。基于手术中观察到的卵巢内肿瘤，手术转为分期剖腹手术，采用传统的细胞减灭术，经腹全子宫切除术，双侧输卵管卵巢切除术，双侧盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术，腹膜活检和腹膜冲洗。手术后没有残留病。

病理学提示右侧卵巢透明细胞癌。子宫检查发现，子宫腺肌病和子宫内膜异位症伴局灶性透明细胞癌；右侧13个盆腔和主动脉旁淋巴结、左侧15个均未发现转移。大网膜含部分恶性细胞，而骨盆、结肠旁沟和隔膜下侧样本未发现恶性细胞。疾病分期为FIGO IIIA期卵巢透明细胞癌。

从2014年6月开始，术后患者接受紫杉醇和卡铂6各周期治疗，于2014年10月完成治疗。2014年10月的PET扫描显示，转移进展，肝脏中高代谢转移，骨盆多处高代谢淋巴结病变。之后，使用培美曲塞和贝伐单抗进行化疗，共进行三个治疗周期，直至2014年12月。2015年1月，PET扫描显示左肺新的高代谢病变8 mm，左髂链新的高代谢淋巴结，肝脏疾病进展伴多发转移。

Germline BRCA1和Myriad Genetics检测均为阴性。对原始卵巢肿瘤组织进行综合基因组分析。结果显示KRAS，PIK3CA和TERT突变。

曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，已被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。

3周后开始MEK抑制剂曲美替尼（2mg每日一次）和二甲双胍（850mg q12hr）治疗。选择二甲双胍代替标准mTOR抑制剂（如依维莫司），是因为I期研究未能确定曲美替尼+依维莫司用于II期试验的安全剂量。

在治疗开始时，CA125为936。治疗2个月后，CA125降至69。此时随访PET扫描显示，肝脏和肺部转移完全消退，盆腔淋巴结肿大消失，主动脉分叉处新发高代谢病变。患者没有报告治疗副作用或临床毒性。没有发生低血糖症。反应持续5个月后疾病进展。正在考虑组织取样以确定耐药机制。

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