曲美替尼+莫莫替尼治疗转移性KRAS突变肺癌1B期研究

估计有25％的肺腺癌患者可检测到KRAS突变。目前KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）还没有分子靶向治疗可供选择。靶向下游效应蛋白是一种有前景的治疗策略。阻断TBK1和MEK1可能代表了靶向KRAS突变NSCLC的一种方法。

莫莫替尼（momelotinib）是JAK1/2和TBK1的一种选择性小分子抑制剂，因其JAK抑制作用已被广泛用于治疗骨髓纤维化。莫莫替尼单药治疗减少了自分泌细胞因子信号，阻断KRAS驱动的肺癌生长。

曲美替尼（Trametinib、Mekinist）和达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）已被批准用于治疗BRAF突变转移性黑色素瘤和转移性NSCLC。

在转移性KRAS突变NSCLC患者中进行了一项莫莫替尼联合曲美替尼1B期研究。

患者特征

招募了21名患者。所有患者都纳入安全性和疗效分析。患者特征如上表所示。

所有患者最终均停止接受研究治疗。莫莫替尼由于疾病进展（PD，n=10；47.6％），不良事件（AE）（n=9;42.9％）和患者决定（n=2;9.5％）停用。曲美替尼因同样原因停药。

研究治疗

莫莫替尼和曲美替尼的中位治疗持续时间为8.1周（范围，1.0-42.3周）。在评估剂量限制性不良事件（DLT）的18名患者（85.7％）中，4名患者（19.0％）完成≥6个治疗周期。

安全性

剂量水平M2A组（200mg 莫莫替尼 q.d.）的5名患者中，2名（40.0％）报告DLT，剂量水平2B组和剂量水平3组没有DLT，因此开始曲美替尼的剂量递增。剂量水平TI组（莫莫替尼150mg b.i.d.）的3名患者中，2名（66.7％）报告DLT。所有DLT的严重程度均为3级，并且研究者认为其与莫莫替尼有关，首次发生通常在治疗的第2周或第3周。

DLT包括：轻度恶心相关的淀粉酶水平增加，1名患者（剂量水平M2A，莫莫替尼剂量减少/曲美替尼中断给药）；天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶水平增加，1名患者（剂量水平M2A，莫莫替尼和曲美替尼中断给药）；AST水平增加，1名患者（剂量水平TI，莫莫替尼和曲美替尼中断给药）；疲劳，1名患者（剂量水平TI，莫莫替尼和曲美替尼剂量减少）。根据上述发现，MTD被确定为莫莫替尼 150mg 每日两次与曲美替尼 1.0 mg 每日一次（即剂量水平M3）。

所有21名患者报告了AE。研究者认为恶心，腹泻，疲劳，食欲下降，头晕和AST升高大多数都与莫莫替尼和曲美替尼有关。皮肤干燥被认为与曲美替尼有关。15名患者（71.4％）报告3级或更高级别AE，最常见的是缺氧（n=3;14.3％），其次是淀粉酶水平升高，AST水平升高，疲劳和肺炎（分别n=2;9.5％）。

根据之前对骨髓纤维化患者中莫莫替尼的研究，关注的AE包括周围神经病变、白内障和首剂效应（定义为眩晕，潮红，潮红，头痛，低血压和/或恶心；首次给药日发生，并在第二天消退）。2名患者出现1级外周感觉神经病变，没有患者报告白内障或首剂效应。总体而言，分别有10名患者（47.6％）和11名患者（52.4％）报告导致莫莫替尼和曲美替尼剂量中断或剂量改变的AE。淀粉酶和AST水平增加以及疲劳导致2名患者剂量中断或改变。

研究期间共发生14例死亡，各剂量水平组报告≥2例死亡。大多数死亡是由疾病进展引起的，并且通常发生于最后一次研究治疗后≥30天。

疗效

研究期间的客观反应率为0，没有患者完全反应（CR）或部分反应（PR），13名患者（61.9％）疾病稳定（SD）。在第8周，12名患者（每个剂量水平≥1名患者）SD，1名患者疾病进展（PD），8名患者无法评估反应。因此，第8周的疾病控制率为57.1％（12名患者）（90％CI，37.2％-75.5％）。

SD的持续时间为1.6至12.7个月，其中7名患者被截尾处理（5名开始新的抗癌治疗，2名没有进展事件但退出研究）。中位无进展生存期为3.6个月（90％CI，2.2-5.6个月），中位总生存期为7.4个月（90％CI，4.0-15.3个月）。

基于对靶病灶直径总和的分析，研究治疗使一些患者的肿瘤尺寸减少。基线靶病灶直径总和为82.5 mm（标准差，55.6 mm），靶病灶较基线平均最佳百分比变化为3.8％（标准差，15.7％;范围-26.7％到+32.3％）。

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