中国肺癌患者Bim缺失多态性的临床特征及其与克唑替尼原发耐药的关系

Bim，即Bcl-2（B淋巴细胞瘤-2）样蛋白11，可激活细胞中的程序性细胞死亡（也被称为凋亡通路）。在12.8%的亚洲人中可检测到Bim缺失，但在白人中极少观察到。在棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）-ALK阳性的肺癌中，ALK抑制剂治疗诱导细胞凋亡需要Bim上调。之前的几项研究表明，表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，Bim缺失多态性与EGFR-TKI治疗后无进展生存期（PFS）较短有关。此外，Ng等人发现，Bim缺失多态性在EGFR-TKI治疗原发性耐药中起关键作用。

本研究的目的是，探讨中国ALK阳性或ROS1阳性NSCLC患者中Bim缺失多态性的临床特征及其与克唑替尼的关系。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种口服间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，已被美国FDA批准用于ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。

ALK阳性或ROS1阳性NSCLC患者检测Bim缺失

这项回顾性研究分析了69名接受克唑替尼治疗的NSCLC基因重排患者的Bim缺失多态性，包括55名ALK阳性患者和14名ROS1阳性患者。上表列出了所有患者的基本特征。

患者的中位年龄为51岁；33名患者为男性，36名为女性。大多数患者为非吸烟者（78.3％），ECOG PS评分为0-1（81.2％），IV期（89.9％），腺癌（94.2％），曾接受0~1种治疗（75.4％）。在使用克唑替尼治疗的69名患者中，2名患者达到完全反应，51名患者达到部分反应，10名患者病情稳定，6名患者疾病进。此外，69名患者中有9名（13.0％）被发现存在Bim缺失多态性。

Bim缺失多态性分布

所有Bim缺失多态性均为杂合子。在9名存在Bim缺失多态性患者中，中位年龄为51岁，7名为女性，8名为非吸烟者。所有Bim缺失多态性患者均为腺癌IV期，包括6名ALK基因重排患者和3名ROS1基因重排患者。

Bim缺失多态性患者（9名）和无Bim缺失多态性患者（60名）在以下方面没有显著差异：年龄（P=1.000），性别（P=.197），吸烟史（P=.692），ECOG PS（P=.858），组织学（P=1.000）。），（的疾病分期（P=.582），既往治疗次数（P=1.000）或基因重排（P=.549）。

Bim缺失多态性与克唑替尼疗效的关系

在总体人群中，Bim缺失多态性患者和无Bim缺失多态性患者的客观反应率（ORR）分别为44.4％和81.7％（P=.041），疾病控制率相似（77.8％vs 93.3％[P=.171]）。然而，在2016年11月数据收集结束时，无Bim缺失多态性的8名ALK阳性患者、3名ROS1阳性患者失访；对于58名ALK或ROS1融合患者，中位PFS为305天（95％置信区间，178.60-431.40天）。

与无Bim缺失多态性的患者相比，有Bim缺失多态性患者的中位PFS显著更短（中位PFS，182天对377天[P=.008]）。

在ALK阳性NSCLC患者亚组中，有Bim缺失多态性的患者PFS与没有的患者相比更短，中位PFS分别为83天和305天。然而，ROS1阳性疾病患者的PFS没有观察到统计学显著差异（218天对未达到[P=.082]）。

此外，单变量分析表明，性别（P=.041），ECOG PS（P=.002）和Bim状态（P=.038）与较短的PFS显著相关。多变量分析表明，Bim状态（风险比，4.786[P=.006]）和ECOG PS（风险比，3.796[P=.003]）是ALK阳性患者的独立预测因素。

NGS作为一种高通量、检测全面的测序方法，在诸如BIM缺失多态性等常规方法难以覆盖的突变上发挥了重要的作用，成为临床分子诊断的重要工具之一。

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