克唑替尼治疗MET外显子14跳跃突变肺腺癌及循环肿瘤细胞监测

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，每年导致100多万人死亡，而在所有组织学类型中，最常见的是肺腺癌。在过去的10年中，人们使用新型分子靶向疗法治疗肺腺癌。MET原癌基因长期以来一直是一个备受关注的肺癌治疗靶点。MET及其配体肝细胞生长因子（HGF）在细胞增殖、凋亡和侵袭中发挥了重要作用。外显子14跳跃突变是MET激活的机制之一。

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）已获批用于治疗晚期间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排或ROS1重排非小细胞肺癌（NSCLC）。临床前研究支持使用MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼治疗MET外显子14跳跃突变肿瘤，并且克唑替尼的标示外使用也积累了治疗这类患者的临床经验。最近，一些病例报告已经证明了克唑替尼在MET外显子14跳跃肺腺癌中的临床反应。

大多数癌症相关死亡与转移相关。证据表明，循环肿瘤细胞（CTC）可用作癌症转移的无创液体活检生物标志物，并有助于指导癌症治疗药物的选择。循环肿瘤细胞（CTC）可以分为3种类型：上皮CTC、生物表型上皮/间充质CTC和间充质CTC，3种类型中在癌症转移阶段更容易检测到间充质CTC。

本文报告了一例IIIC期肺腺癌患者。这名MET外显子14跳跃突变患者对小分子MET抑制剂克唑替尼反应良好。该患者后死于脑转移，与CTC结果一致，尽管CTC总数减少，但间充质CTC数量增加。

病例报告

患者是一名69岁的中国男性，有50年吸烟史。2015年10月8日，患者胸部计算机断层扫描（CT）扫描显示，占位肿块13.2×8.8×9 cm，伴有多处淋巴结转移。进一步评估血清肿瘤标志物（如CEA，CA125，CA15-3，CA19-9，铁蛋白，CYFRA21-1，WBC，SCCA，NSE，AST和ALT）后，提示恶性肺部肿瘤。于10月12日对右侧锁骨淋巴结转移进行活组织检查，并对组织标本进行病理评估。后患者被诊断为pT3N3Mx分期IIIC肺腺癌。

为了分析肿瘤的基因组特征用于靶向治疗，在获得患者本人和家属的知情同意后，将右锁骨淋巴结转移组织标本和相关血样进行下一代测序组分析。

检查了与癌症相关基因突变类型，包括碱基替换，插入和缺失，拷贝数改变和重排。基因组特征显示3种体细胞突变，包括MET（NM_000245.2）基因的c.3025-3028+5del突变，c.599-1G>PIK3R2（NM_005027.3）基因的突变，Q38Kfs*6 TP53（NM_000546.5）基因突变。MET c.3025-3028+5del突变将导致外显子14跳跃突变。

患者自11月4日开始口服克唑替尼（每天两次250 mg），为标示外使用。治疗4周后，12月2日患者的CT扫描显示，肺肿瘤和淋巴结转移均显著减少。肺肿瘤大小为7.3×5.3×7.6cm，符合RECIST的部分反应标准（-42.4％）。此外，在克唑替尼治疗期间，患者对治疗耐受良好，仅经历了2级腹泻。

同时，征得患者本人及其家属同意，为了开发用于远端转移监测的无创液体活检，10月13日收集患者的10mL外周血用于检测。检测到7个上皮CTC和3个生物表型上皮/间充质CTC。12月4日再次CTC检测，共确定8个CTC：2个生物表型上皮/间充质CTC，6个间充质CTC。

与第一次CTC结果相比，第二次检测CTC数量减少，而间充质CTC数量增加，表明存在远端转移的可能性。此外，患者脑磁共振成像（MRI）扫描显示，大脑、脑干和双侧小脑半球出现多处病变，提示脑转移，与CTC结果一致。最终，该患者在2个月后死于因脑转移引起的呼吸衰竭。

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