靶向药物治疗RET重排肺癌：全球多中心RET登记研究结果

根据临床试验结果以及在美国国家综合癌症中心网络指南中的数据，使用RET抑制剂对RET重排肺癌患者进行治疗。这些RET抑制剂包括：获批治疗晚期甲状腺癌的卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）、vandetanib、索拉非尼和乐伐替尼，以及获批治疗其他适应症的ponatinib、艾乐替尼和舒尼替尼。

研究人员着手于2015年启动全球多中心RET登记（GLORY）研究，系统地收集和分析这些数据。本文介绍了这一集体经验的结果，重点关注多激酶RET抑制剂治疗RET重排肺癌的结果。

临床病理和分子特征

   

从2015年6月到2016年4月，来自欧洲、亚洲和美洲12个国家29个中心的165名患者参与研究。患者中位年龄为61岁（范围29至89岁），男性和女性的比例均衡。大多数患者（165名患者中的103名;63％）从不吸烟。

组织学类型主要是肺腺癌（162名患者中的158名;98％）。大多数患者（165名患者中的117名;72％）在诊断时为IV期疾病。

通过荧光原位杂交、下一代测序和实时聚合酶链反应局部进行RET分子检测。在81个肿瘤样本中检测融合基因伴侣。KIF5B最常见（58名患者，72％），之后分别是CCDC6（19名患者，23％），NCOA4（2名患者，2％），EPHA5（1名患者，1％），PICALM（1名患者，1％）。

RET抑制剂治疗酪氨酸激酶抑制剂初治患者的结果

53名酪氨酸激酶抑制剂（TKI）初治RET重排肺癌患者在治疗过程中接受了RET抑制剂。患者均为晚期（III期和IV期）。除临床分期外，临床特征与未接受RET抑制剂治疗的患者无差异。

所有患者接受第一种RET抑制剂单药治疗：21名患者使用卡博替尼，11名患者使用vandetanib，10名患者使用舒尼替尼，2名患者使用索拉非尼，2名患者使用艾乐替尼，2名患者使用乐伐替尼，2名患者使用nintedanib，2名患者使用ponatinib，1名患者使用瑞格非尼。从初始诊断到开始RET抑制剂治疗的中位时间为12.0个月（范围，0.1至92.0个月）。

在53名患者中，50名患者可获得根据RECIST v1.1评估对治疗反应的数据。两名患者（4％）完全反应，11名患者部分反应（22％），16名患者疾病稳定（32％），20名患者疾病进展（40％），1名患者无法评估（2％）。使用卡博替尼，vandetanib，舒尼替尼，乐伐替尼和nintedanib治疗的患者观察到反应，但索拉非尼，艾乐替尼，ponatinib或瑞格非尼未观察到。

患者接受RET抑制剂治疗的持续时间如上图所示。RET抑制剂治疗的中位持续时间为1.8个月（范围0.5至12个月）。在数据截止时，8名患者（15％）仍然在接受RET抑制剂治疗，45名患者（85％）已停止治疗。

中位无进展生存期为2.3个月（95％CI，1.6至5.0个月）。在分析时，21名患者（40％）存活。中位总生存期为6.8个月（95％CI，3.9至14.3个月）。

TKI初治患者接受RET抑制剂治疗的结果

如果至少10名RET TKI初治RET重排NSCLC患者接受一种药物给予，则对该药物进行疗效分析。

对于接受卡博替尼治疗的患者：1名患者（5％）完全反应，6名患者部分反应（32％），5名患者疾病稳定（26％），7名患者疾病进展（37％）。

中位无进展生存期为3.6个月（95％CI，1.3至7.0个月），中位总生存期为4.9个月（95％CI，1.9至14.3个月）。

顺序RET抑制剂治疗的结果

在53名接受RET抑制剂治疗的患者中，43名患者仅接受一种RET抑制剂治疗。

其余10名患者依次接受两种或更多种RET抑制剂：8名患者依次接受2种RET抑制剂，2名患者依次接受3种RET抑制剂。在接受过一种RET抑制剂治疗后，观察到有3名患者对另一种RET抑制剂的部分反应。

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