克唑替尼在IHC检测ALK重排肺腺癌患者中的临床疗效印度研究

ALK酪氨酸激酶的活性对其致癌性具有重要意义。研究报道，使用FISH技术检测，白人和东亚非小细胞肺癌（NSCLC）人群ALK基因重排的发生率在3％至13％之间；印度人群ALK基因重排的发生率（使用FISH技术）为2.7％-3％。到目前为止，印度只有一篇关于使用IHC检测NSCLC中ALK基因重排发生率的报告。该印度研究中ALK基因重排发生率为13.5％，比之前的数据高出数倍。

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）已被批准用于治疗晚期间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排或ROS1重排非小细胞肺癌（NSCLC）。自2011年获批以来，克唑替尼已成为ALK重排NSCLC的个性化治疗选择。对包括729名患者在内的9项研究进行系统评价，结果显示，1年总生存率（OS）为77.1％，无进展生存期（PFS）为9.17个月；与化疗组相比，克唑替尼的客观反应率显著改善。

尽管FISH检测技术得到广泛应用，但其结果解读有误差且存在假阴性和假阳性的局限。此外，在发展中国家推广FISH技术的困难还有技术缺乏、需要专业设备以及运营成本高等等。

由于FISH技术的实际限制，已探索出更快、更经济的替代方案。最近研究的数据表明，与FISH相比，Ventana immunostainer(benchmark XT)具有高灵敏度和特异性。Ventana抗ALK（D5F3）CDx检测已于2015年6月获得美国FDA批准用于选择ALK重排肺腺癌患者。在Ma等人进行的一项研究中，6名ALK阳性的肺腺癌患者Ventana IHC阳性、FISH阴性，在接受克唑替尼治疗时的客观反应率非常高（66.7％）。在比较IHC和FISH的其他研究中，IHC的敏感性和特异性一直超过90％。

一些研究者也提倡通过IHC技术筛查NSCLC患者的EML4-ALK基因并且仅在IHC阳性病例中应用FISH。除了FISH和IHC，下一代测序（NGS）是另一种用于肺腺癌患者中检测EML4-ALK基因融合的诊断技术。

据研究报道，不同种族NSCLC患者中EGFR突变的发生率在10％至51.8％之间，ALK基因重排的发生率为3％-13％。携带EGFR基因突变患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有更好的反应，ALK重排对克唑替尼的反应更好，克唑替尼是ALK和c-MET的口服ATP竞争性TKI。

在ALK阳性肺癌患者中比较克唑替尼与化疗的3期试验显示，克唑替尼反应率（PR）为65％，无进展生存期（PFS）为7.7个月，而化疗组数据分别为20％和3个月（P<0.001）。对于晚期NSCLC患者，克唑替尼治疗的1年和2年总生存率（OS）非常高，分别为77％和64％。

一项印度研究共纳入25名NSCLC腺癌患者。有14名（56％）女性和10名（44％）男性，中位年龄为53岁。11名（44％）患者为非吸烟者，18名（72％）患者的东部肿瘤合作组体力状态评分为1名；7名（28％）患者评分为2。所有患者均为EML4-ALK融合基因阳性，且没有患者EGFR突变阳性。

分析显示，1名患者完全反应，20名患者部分反应，整体反应率为84％。中位PFS为11.8个月[95％CI：5.3-17.3个月]。中位OS为20.6个月[95％CI：12.8-34.1个月]。常见1级和2级不良事件是呕吐，贫血，咳嗽，血小板减少，低钠血症，厌食和腹泻，不需要进行任何剂量调整。根据治疗医师的临床判断，两名（8％）经历4级肝毒性的患者停用克唑替尼治疗。

研究中的总反应率为84％，高于此前的报告。中位PFS、中位OS也高于先前发表的报告。研究中的反应率、PFS和OS证明了IHC与FISH技术相比的高灵敏度和高特异性。研究人群对克唑替尼治疗的耐受性非常好，没有患者需要剂量调整。

研究人员报告了在IHC检测EML4-ALK重排肺腺癌患者中克唑替尼临床结果的第一份印度数据。在该研究人群中的反应率、PFS和OS表明，IHC可以肺腺癌患者中准确鉴定出EML4 ALK融合基因突变。检测EML4-ALK基因融合，IHC应被视为FISH的一种经济有效的替代方法。

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