克唑替尼作为ALK MET抑制剂——治疗肺癌的药物

靶向治疗肺癌等各类癌症的药物越来越多。最近，EML4-ALK和MET已被确定为肺癌的潜在靶点。分子治疗学的最新进展是克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）的开发，克唑替尼是一种有效的EML4-ALK抑制剂，在临床试验中非常有效。除可以抑制ALK外，还显示出抑制c-Met酪氨酸激酶活性。以下阐述克唑替尼的一些特性，以及它治疗特定肺癌的效果。

肺癌的分子靶点

在非小细胞肺癌（NSCLC）中已经表征了多种分子遗传异常，包括染色体畸变、癌基因的过表达、肿瘤抑制基因的缺失和/或突变等。这些研究促进了可能应用临床的多种途径拮抗剂的开发。途径选择性抗癌药物开发的三种主要方法包括配体/受体相互作用的拮抗作用、酪氨酸激酶催化活性的抑制和受体/效应物相互作用的阻断。

克唑替尼最初是作为c-MET抑制剂开发的，后来发现它具有抗ALK和ROS1的活性。这里讨论Met/ALK抑制剂克唑替尼及相关I期、II期和III期临床试验。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）

大约7％的NSCLC患者存在EML4-ALK易位。存在EML4-ALK易位的患者通常从未吸烟或既往轻度吸烟（通常定义为≤10包年并且≥1年前戒烟），发病年龄相对较年轻且患有腺癌。一项研究报告，非吸烟者中EML4-ALK易位的发生率为8.5％，而吸烟者的发生率为0.8％。同一项研究发现，在鳞状细胞肺癌组织中均未发现融合基因。其他研究发现融合基因仅在腺癌中可见，表明EML4-ALK融合基因可能与某些非吸烟者肺腺癌中已发生突变的致癌基因有关。

c-MET

c-Met是与肺癌病因有关的原癌基因。它在结构上与其他RTK不同。c-Met的蛋白质产物是肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体，它是唯一已知的高亲和力受体。c-Met在包括肺癌在内的多种肿瘤中过表达。

克唑替尼是一种有效的c-Met和ALK激酶催化活性抑制剂。之前在体内显示出细胞减灭性抗肿瘤活性的c-Met选择性小分子抑制剂（例如PHA-665752）由于其性质和口服生物利用度差而没有应用临床。

克唑替尼的临床前研究

克唑替尼在体外可有效抑制c-Met磷酸化和信号转导；在体内良好耐受的剂量下显示出抗肿瘤效力。克唑替尼的抗肿瘤机制可能是由于其直接抑制肿瘤细胞生长或存活，以及其有效的抗血管生成作用。

早期临床试验

已发现克唑替尼对于EML4-ALK基因重排NSCLC、NPM-ALK阳性间变性淋巴瘤、ALK阳性非霍奇金淋巴瘤或炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）治疗都有活性。已经在EML4-ALK阳性NSCLC患者大型临床试验中进行了相关研究。

最近结束的早期临床试验证明了克唑替尼的疗效。约1500名NSCLC患者筛查了ALK融合基因，82名符合试验条件。这些患者中的大多数已接受过其他治疗，几乎所有患者组织学证实为腺癌。推荐的克唑替尼剂量为250mg，每日两次。试验结果备受瞩目，几乎所有存在EML4-ALK易位的患者肿瘤都不同程度缩小。平均治疗时间为6.4个月，总反应率为57％（82名患者中有47名，其中46名确认部分反应，1名确认完全反应）;27名患者（33％）病情稳定，8周时疾病控制率（DCR）为87％。反应持续时间从1个月到15个月不等。共63名（77％）（数据截止后）继续接受克唑替尼治疗，6个月无进展生存率估计为72％。

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