索拉非尼在晚期难治性实体瘤患者中安全性：I期试验

临床前研究表明，生长因子受体激活细胞Ras蛋白，其与Raf蛋白激酶相互作用并激活Raf蛋白激酶。Raf蛋白激酶激活Raf/MEK/ERK途径，启动细胞增殖。已经在恶性肿瘤中观察到该途径的过度活化，因此该途径成为抗癌疗法的靶点。

Raf蛋白不仅仅是Ras的关键下游效应分子；最近的研究表明，Raf在癌症的发展和维持中起着直接的作用。组成型活性c-Raf的过表达足以进行NIH 3T3细胞转化。源自人癌细胞系和人原发性癌症的BRAF基因突变可以影响NIH 3T3细胞的细胞转化，并且Raf可以发挥独立于Ras的致癌作用。此外，有人提出，Raf信号传导对于肿瘤新血管形成是必需的，可直接影响肿瘤存活、生长和转移。

索拉非尼（Sorafenib、Soranib、Soranix 、多吉美、Nexavar）是一种口服多激酶抑制剂，靶向VEGFR、PDGFR和RAF/MEK/ERK通路。索拉非尼需要持续的药物暴露以抑制肿瘤生长。在临床前研究中，在药物存在下肿瘤生长受到抑制，但在治疗停止后肿瘤生长速率恢复到基线。为了缩短索拉非尼给药时间，同时避免相关毒性，启动四项I期研究以确定最有利最有效的给药方案。

本项I期试验的目的是确定索拉非尼在难治性实体瘤患者中的剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD），以及安全性和药代动力学。

患者特征

患者分为以下剂量组：每5天或每隔一天接受一次索拉非尼 50 mg（7名患者），或100 mg b.i.d.（4名患者），200 mg b.i.d.（3名患者），300 mg b.i.d.（5名患者），400 mg b.i.d.（10名患者），600 mg b.i.d.（12名患者），800 mg b.i.d.（3名患者）。所有患者均为白人。最常见的癌症类型是结肠癌（34％）、乳腺癌（16％）和肾癌（16％）；所有患者均出现转移。在入组之前，所有患者均接受过系统治疗，41名（93％）接受手术治疗，22名（50％）接受放射治疗。在100mg b.i.d.、200mg b.i.d.、300mg b.i.d.和600mg b.i.d.组中各一名患者以及400 mg b.i.d.组中3名患者基线出现3级肝脏异常。5名患者在基线时肝转移。

剂量递增和剂量调整

在50或100mg b.i.d.剂量组没有发生非血液学剂量限制性毒性DLT。3名800mg b.i.d.剂量组患者中1名（33％）报告DLT。12名600 mg剂量组患者中有7名（58％）发生DLT。因为600 mg b.i.d.组中严重药物相关不良事件AE比例高，300 mg b.i.d.较少出现3级不良事件（除1名患者报告疲劳外），因此另外分析一组400mg b.i.d.治疗患者。在以400mg b.i.d.剂量治疗的前3名患者中，一名患者报告⩾3级药物相关的毒性。该组中另外3名患者未观察到DLT，因此该组增加至10名患者。

治疗和药物暴露

索拉非尼的中位治疗持续时间为42天。治疗持续时间差异很大，从1到261天不等。治疗时间最长的是600mg b.i.d.（起始剂量）组：>50％的患者接受超过3个周期治疗，中位治疗持续时间为95天。值得注意的是，这些患者中有9名（75％）以600 mg b.i.d.为起始剂量，后减少到400mg b.i.d.直到治疗结束。在这9名患者中，6名（67％）患者在剂量减少至400 mg b.i.d之前经历DLT。分配至800 mg b.i.d.组的3名患者中2名需要剂量减少：一名患者治疗开始后5天减少至600 mg b.i.d.，后因无临床受益而停药（共1个周期）；一名患者由于药物毒性剂量减少至600 mg b.i.d.（4个周期）然后减少至400mgb.i.d.（5个周期）（总共10个周期）。

安全性

对所有44名患者进行安全性评估，所有患者均报告不良事件（AE）。在多个周期中最常报告的治疗期间AE是胃肠道症状（75％的患者）、皮肤症状（71％）、全身症状（68％）、疼痛（64％）、肝脏异常（61％）。在20％的患者中发生的单个AE是：厌食，恶心，腹泻和口腔炎/咽炎；手足皮肤反应（HFS），皮疹/脱屑，瘙痒和脱发；疲劳和发烧。最常见的肝脏相关事件（发生）在⩾20％的患者中）是AST，ALT，碱性磷酸酶（ALP）和胆红素水平异常。

共有34名患者报告药物相关AE；最常见的AE是疲劳（52％的患者），HFS（43％），厌食（39％），皮疹/脱屑（37％）。其中，13例（30％）为3级AE。在400 mg b.i.d.剂量水平，最常见的药物相关AE是皮肤症状和肝脏异常：HFS（50％），皮疹/脱屑（60％），瘙痒（30％），脱发（30％），异常AST（50％），ALT（50％），ALP（30％），胆红素（40％）。总体而言，该组中与药物相关的不良事件等级为2级或以下。600 mg b.i.d.剂量组所有患者均报告药物相关的AE，其中7例（58％）为3级。

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