索拉非尼在肝功能不全肝细胞癌患者中的剂量和疗效对比研究

肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡的第三大常见原因。索拉非尼（Sorafenib、Soranib、Soranix 、多吉美、Nexavar）是一种具有抗增殖/抗血管生成和促凋亡特性的多激酶抑制剂，是美国FDA批准用于治疗晚期HCC的首个系统治疗药物。美国FDA批准的依据是多项索拉非尼研究。

这些研究中的大多数患者为Child Pugh A级（95-97％）。在美国，Child Pugh B级HCC患者比例更高。然而，在临床试验中接受索拉非尼治疗的患者中只有不到5％是Child Pugh-B级。索拉非尼已成为Child Pugh-B级患者的一线治疗，建议每日剂量为800 mg。

在临床实践中，索拉非尼的剂量与推荐的每日剂量不同，剂量通常由基线Child Pugh分级、合并症和/或医生偏好决定。之前的一项全球性、非介入性GIDEON研究，旨在评估在真实世界条件下索拉非尼对不可切除性HCC患者的安全性，该研究报告了美国患者与其他地区患者相比疾病特征及治疗模式的差异。在美国与拉丁美洲，Child Pugh-B级患者中接受索拉非尼的比例高于欧洲和亚洲地区。Child Pugh-A级的中位总生存期（mOS）高于Child Pugh-B级，mOS分别为13.6和5.2个月，但中位至进展时间TTP分别为4.7和4.4个月。虽然接受800 mg初始剂量的患者比例相似，但Child Pugh-B级的中位日剂量为721 mg，而Child Pugh-A级为680 mg。尽管Child Pugh-B级患者的平均剂量较高，但总生存期OS比Child Pugh-A级患者差，其原因可能是，Child Pugh-B级患者（8.6周）相比Child Pugh-A级患者（13.7周）索拉非尼的中位治疗时间较短。

在美国，拉丁裔人群的HCC发病率高于一般人群，，南德克萨斯州拉丁裔人群中HCC的发病率明显高于该国其他地区。研究人员评估了索拉非尼治疗与晚期HCC患者人群中剂量、Child Pugh分级和安全性相关的临床疗效。

患者特征

共计107例患者在美国德克萨斯大学健康科学中心的癌症治疗和研究中心（CTRC）进行了评估。中位年龄为57岁（范围41-93）岁。这些患者中，男性占83％，西班牙裔占72％，白人占24％，亚裔占1.9％，黑人占1.9％。肝硬化的原因包括：丙型肝炎71例（66.4％），乙型肝炎5例（4.7％），酒精63例（58.9％），脂肪肝3例（2.8％），其他20例（18.7％）。34例（31.8％）患者存在门静脉血栓，42例（39.3％）患有肝外疾病，16例（15.0％）患有腹水。之前，患者接受了HCC的局部治疗，TACE：37例（34.6％），RFA：16例（15.0％），放疗：15例（14.0％），钇-90：13例（12.1％）。索拉非尼开始治疗后，无肝外疾病患者的至少维持疾病稳定，45例（42.1％）患者接受了以下一项或多项局部治疗：TACE：21例（19.6％），RFA：9例（8.4％），放疗：15例（14.0％），钇-90：13例（12.1％）。

治疗结果

在107例患者中，中位总生存期（mOS）为10.2个月（95％CI：7.8-13.5）。中位无进展生存期（mPFS）为5.2个月（95％CI：3.8-7.2）。

在106例可获得Child Pugh评分的患者中，Child Pugh-A级患者（n=60）的中位总生存期（mOS）为13.1个月（95％CI：8.1-15.9），而Child Pugh-B级患者（n=46）的中位总生存期（mOS）为6.6个月（95％CI：4.1-10.8）（HR，1.57;95％CI：1.0-2.47;P=0.05）。Child Pugh-A级患者的中位无进展生存期（mPFS）为7.1个月（95％CI：4.6-9.0），而Child Pugh-B级患者的mPFS为3.6个月（95％CI：2.8-5.2）（HR，1.61;95％CI：1.06-2.44;P=0.03）。

安全性

记录从基线到6个月的最高等级不良事件。31例（29.2％）患者报告恶心，1例（0.9％）患者报告3级恶心。疲劳发生率为84.9％（90例患者），6（5.7％）例患者报告3级疲劳。45例（42.5％）患者报告腹泻，1例（0.9％）患者报告2级腹泻。39例（36.8％）患者报告手足综合征，3级有3例（6.7％）报告。没有观察到4级或5级AE。

Child Pugh-A级和Child Pugh-B级患者应考虑以400 mg剂量每天两次进行治疗，以改善生存期。与Child Pugh-A级患者不同， Child Pugh-B级患者在接受800mg/天索拉非尼时具有统计学上显著的生存优势，应该保守地进行剂量减少以使疗效不受影响。有证据表明，需要足够的剂量保证疗效，但这必须与可能的毒性相平衡，在考虑减少剂量之前应该对其进行最佳管理。还需通过前瞻性试验进一步验证，以评估晚期HCC患者的剂量改变或降低是否会对总生存期产生不利影响。

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