艾乐替尼vs克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌

对于间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，之前的一线标准治疗是克唑替尼。晚期ALK阳性NSCLC的特征在于：中枢神经系统（CNS）转移的风险高，诊断时脑转移的发生率高，CNS是进展的最常见部位。一线克唑替尼的中位无进展生存期为10.9个月。对ALK抑制剂耐药的机制可能包括ALK突变和通过激活其他受体酪氨酸激酶的“旁路”机制。

艾乐替尼(alectinib、阿雷替尼、Alecensa)是一种强效ALK酪氨酸激酶抑制剂，对多种克唑替尼耐药ALK突变均有活性。临床前和临床研究显示，与克唑替尼不同，艾乐替尼对CNS有活性。

一项国际性、随机、开放3期试验，在初治晚期ALK阳性NSCLC患者（包括无症状脑转移CNS患者）中比较艾乐替尼与克唑替尼的效果。

符合条件的患者均检测确认ALK阳性晚期NSCLC。患者年龄为18岁或以上，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分需为0至2，既往没有接受过晚期NSCLC全身治疗，病灶可测量（根据实体肿瘤的反应评估标准[RECIST]，版本1.1），肝、肾和骨髓功能健全。如果在入组前至少14天已完成，则允许进行过CNS放疗。

2014年8月18日至2016年1月20日期间，98个中心的303名患者接受随机分组。意向治疗组和安全性分析组均包括303名患者（艾乐替尼组152名，克唑替尼组151名）（图1）。在两个治疗组之间基线特征得到很好的平衡，包括CNS转移状态（艾乐替尼组为42％，crizotinib组为38％）。克唑替尼组的中位随访时间为17.6个月（范围为0.3至27.0），而艾乐替尼组为18.6个月（范围为0.5至29.0）。在此次分析时，艾乐替尼组中68名患者（45％）已停止治疗，克唑替尼组105名（70％）已停止治疗（图1）。

意向治疗人群中的疗效

截止到2017年2月9日，意向治疗人群中164名患者（艾乐替尼组152名患者中62名[41％]，克唑替尼组151名患者中102名患者[68％]）发生疾病进展或死亡事件。艾乐替尼组研究者评估的无进展生存率显著高于克唑替尼（12个月无事件生存率，艾乐替尼，68.4％[95％CI，61.0至75.9]，克唑替尼48.7％[95％CI，40.4至56.9]；疾病进展或死亡的风险比，0.47[95％CI，0.34至0.65];P<0.001）;克唑替尼的中位无进展生存期为11.1个月（95％CI，9.1至13.1），艾乐替尼的中位无进展生存期未达到（95％CI，17.7个月至不可估计）（图2A）。

艾乐替尼组独立评估委员会评估的无进展生存期也显著长于比克唑替尼（中位无进展生存期，25.7个月[95％CI，19.9至不可估计]vs 10.4个月[95％CI，7.7至14.6]；疾病进展或死亡风险比，0.50[95％CI，0.36至0.70];P<0.001）。各亚组的治疗效果基本一致（图2B）。主动吸烟者和ECOG评分为2的患者受益程度较低。

在意向治疗人群中，使用艾乐替尼时，至中枢神经系统CNS进展的时间显著长于克唑替尼（原因特异性风险比，0.16;95％CI，0.10至0.28;P<0.001）；艾乐替尼组18名患者（12％）发生CNS进展，而克唑替尼组中为68名患者（45％）。艾乐替尼中枢神经系统进展的累积发生率低于克唑替尼，艾乐替尼组CNS进展的12个月累积发生率为9.4％（95％CI，5.4至14.7），而克唑替尼组为41.4％（95％CI，33.2至49.4）（图2C）。

意向治疗人群和基线CNS患者的客观反应率

在意向治疗人群中，艾乐替尼组126名患者（反应率82.9％;95％CI，76.0-88.5）和crizotinib组114名患者(反应率75.5%;95%CI,67.8-82.1)(P=0.09)达到了研究者评估反应（上表）。艾乐替尼组的反应持续时间长于克唑替尼（进展或死亡风险比，0.36[95％CI，0.24至0.53];中位反应持续时间，不可估计[95％CI，不可估计]vs 11.1个月[95％CI，7.9至13.0]）。艾乐替尼组的12个月无事件发生率为72.5％（95％CI，64.6至80.4），克唑替尼组为44.1％（95％CI，34.5至53.6）。

意向治疗人群中有75名患者死亡（艾乐替尼组有35名患者[23％]，克唑替尼组有40名患者[26％]）。艾乐替尼组的12个月生存率为84.3％（95％CI，78.4至90.2），克唑替尼组为82.5％（95％CI，76.1至88.9）。死亡风险比为0.76（95％CI，0.48至1.20），两组均无法估计中位总生存率（图2D）。

研究人员得出结论，与克唑替尼相比，艾乐替尼在ALK阳性NSCLC的一线治疗中显示出优异的疗效和较低的毒性。

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