FDA批准阿伐替尼(Avapritinib)作为惰性系统性肥大细胞增多症的首个治疗药物

2023年5月22日，Blueprint Medicines Corporation宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准阿伐替尼(Avapritinib)用于治疗成人惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）。所有美国ISM患者现在都可以获得首个获批用于治疗其疾病的药物。

系统性肥大细胞增多症（SM）是一种罕见血液系统疾病，可在多个器官系统中导致一系列使人衰弱的症状，并对患者生活质量产生重大影响。ISM占SM病例的绝大多数，阿伐替尼(Avapritinib)现可用于成人ISM患者，推荐剂量为25mg每日一次。阿伐替尼(Avapritinib)旨在强效且选择性地抑制KITD816V，这是该疾病的主要潜在驱动因素。阿伐替尼(Avapritinib)自2021年6月起已获FDA批准用于治疗晚期SM。

Blueprint Medicines首席医疗官Becker Hewes医学博士表示：“今天阿伐替尼(Avapritinib)的获批反映了我们在系统性肥大细胞增多症领域十多年的合作与领导，在此期间，我们Blueprint Medicines团队与临床医生、患者及其家属以及患者倡导组织密切合作，推进创新科学，并为该疾病患者开发一种变革性治疗药物。阿伐替尼(Avapritinib)是首个也是唯获FDA批准用于治疗惰性系统性肥大细胞增多症的药物，标志着治疗范式从支持性治疗向疾病修饰治疗的转变。此外，阿伐替尼(Avapritinib)是获批覆盖惰性及晚期系统性肥大细胞增多症全谱系的治疗药物。凭借针对惰性系统性肥大细胞增多症的广泛适应症和强有力的标签，我们目前正与医疗保健提供者合作，重新定义患者‘病情得到良好控制’意味着什么，并激活患者群体寻求最佳护理和治疗。”

密歇根大学医学教授、PIONEER试验研究者Cem Akin医学博士、哲学博士表示：“在照护惰性系统性肥大细胞增多症患者数十年后，我亲眼目睹了该疾病对患者潜在肥大细胞负荷、症状、身心健康以及工作和参与日常活动能力的深远影响。尽管使用了多种支持性治疗，仍有相当数量的惰性系统性肥大细胞增多症患者持续承受着沉重的疾病负担。阿伐替尼(Avapritinib)通过靶向KITD816V，该疾病的主要潜在病因推进了惰性系统性肥大细胞增多症的治疗，并为广泛患者群体建立了新的治疗标准。阿伐替尼(Avapritinib)在PIONEER试验中带来了统计学显著且一致的临床改善，基于这些改变实践的数据，我对所有受该疾病影响者的未来充满希望。”

The MastCell DiseaseSociety董事会主席Judith Kain Emmel表示：“惰性系统性肥大细胞增多症患者的疾病症状会对其产生重大影响，许多人为了保护自己免受不可预测的外部诱因而自我隔离在家中。最终，该疾病可能破坏个人的生活质量、职业生涯以及与家人和朋友互动的能力，受影响者往往面临频繁就医和显著的多重用药负担。自近30年前成立以来，我们组织的目标一直是教育、倡导和合作，以推进对系统性肥大细胞增多症等肥大细胞疾病的知识和研究。今天的获批对SM群体而言是一个历史性时刻，为患者及其家人带来了新希望。我们很荣幸能够通过促进SM群体对PIONEER试验设计的见解，并支持研究中使用的经验证症状评估工具的开发，为这一里程碑作出贡献。”

阿伐替尼(Avapritinib)概述

阿伐替尼(Avapritinib)是一种精准疗法，已获FDA批准用于三种适应症：成人ISM；成人晚期SM，包括侵袭性SM（ASM）、伴相关血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）；以及携带PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRAD842V突变）的不可切除或转移性胃肠间质瘤（GIST）成人患者。

不良反应

晚期SM患者最常见的不良反应（≥20%）为水肿、腹泻、恶心和疲劳/乏力。ISM患者最常见的不良反应（≥10%）为眼水肿、头晕、外周水肿和潮红。

注意事项

1、颅内出血

接受阿伐替尼(Avapritinib)治疗可能发生严重颅内出血（ICH）；致命事件发生于不到1%的患者。在接受阿伐替尼(Avapritinib)临床试验的749例患者中，ICH（例如硬膜下血肿、ICH和脑出血）发生于2.9%的患者。在每日接受200mg阿伐替尼(Avapritinib)的晚期SM患者中，治疗开始前血小板计数≥50×10^9/L的75例患者中有2例（2.7%）发生ICH，而不论血小板计数的80例患者中有3例（3.8%）发生ICH。在ISM患者中，PIONEER研究中接受任何剂量阿伐替尼(Avapritinib)的246例患者未发生ICH事件。

应密切监测患者的ICH风险因素，这些因素可能包括血管动脉瘤史、既往一年内ICH或脑血管意外、合并使用抗凝药或血小板减少症。

ICH的症状可能包括头痛、恶心、呕吐、视力变化或精神状态改变。应告知患者，如出现ICH的体征或症状，应立即就医。

如发生任何级别的ICH，应永久停用阿伐替尼(Avapritinib)。晚期SM患者在开始治疗前必须进行血小板计数。不建议血小板计数<50×10^9/L的晚期SM患者使用阿伐替尼(Avapritinib)。开始治疗后，前8周必须每2周进行一次血小板计数。治疗8周后，每2周或根据血小板计数临床指征监测血小板计数。对于血小板计数<50×10^9/L，应通过中断治疗或降低剂量进行管理。

2、认知影响

接受阿伐替尼(Avapritinib)的患者可能发生认知不良反应。在临床试验中接受阿伐替尼(Avapritinib)的995例患者总体中有33%发生认知不良反应，包括：148例晚期SM患者中28%（3%为≥3级），以及接受阿伐替尼(Avapritinib)+最佳支持治疗（BSC）的ISM患者中7.8%，相比之下接受安慰剂+BSC的患者中为7.0%（<1%为3级）。根据严重程度和适应症，暂停阿伐替尼(Avapritinib)，并在改善后以相同剂量或降低剂量恢复，或永久停药。

3、光敏反应

阿伐替尼(Avapritinib)可能引起光敏反应。在所有接受阿伐替尼(Avapritinib)临床试验治疗的患者（n=1049）中，光敏反应发生于2.5%的患者。应告知患者在阿伐替尼(Avapritinib)治疗期间及停药后一周内限制直接紫外线暴露。

4、胚胎-胎儿毒性

阿伐替尼(Avapritinib)在孕妇中给药时可导致胎儿伤害。应告知孕妇对胎儿的潜在风险。应告知有生殖潜力的女性和男性在阿伐替尼(Avapritinib)治疗期间及末次给药后6周内使用有效避孕方法。应告知女性在阿伐替尼(Avapritinib)治疗期间及末次给药后2周内不要哺乳。

药物相互作用

避免阿伐替尼(Avapritinib)与强效或中度CYP3A抑制剂合用。如晚期SM患者无法避免与中度CYP3A抑制剂合用，应降低阿伐替尼(Avapritinib)剂量。

避免阿伐替尼(Avapritinib)与强效或中度CYP3A诱导剂合用。