舒尼替尼的研发标志着肿瘤治疗领域的一个重要里程碑。作为一类能够选择性靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物，舒尼替尼的主要作用机制在于阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供应，从而有效抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

药品称呼

通用名称：舒尼替尼

商品名称：索坦

全部名称：舒尼替尼、索坦、sunitinib、Sutent、Sunitix

规格与性状

规格：美国辉瑞：50mg*28粒/盒；

性状：褐色不透明胶囊，印有“Pfizer”和“STN50mg”。

特殊人群用药

1、孕妇

孕妇接受舒尼替尼治疗可能会伤害胎儿。由于血管形成是胚胎和胎儿发育的关键，舒尼替尼抑制血管形成，可能对妊娠产生不良作用。在对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，舒尼替尼表现出了致畸性、胚胎毒性和胎儿毒性。未在孕妇中对本品进行充分的、严格对照的研究。如果患者妊娠期间使用本品或接受本品治疗期间妊娠，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。育龄妇女接受本品治疗时应避孕。

2、哺乳妇女

舒尼替尼和/或其代谢物能从大鼠乳汁泌出。给予泌乳的雌性大鼠15mg/kg舒尼替尼，舒尼替尼及其代谢物大量地从乳汁中泌出，其在乳汁中的浓度高达其在血浆中浓度的12倍。但尚不知舒尼替尼及其主要活性代谢物是否从人乳汁中泌出。由于药物通常可从人乳汁中泌出，并且药物对乳儿有潜在严重不良反应，哺乳妇女接受药物治疗时，在考虑药物对母亲的重要性的同时，应权衡决定是否停止哺乳或停止治疗。

3、儿童用药

本品用于儿童患者的安全性和有效性尚未明确。

4、老年用药

接受本品治疗的825例胃肠间质瘤(GIST)和晚期肾细胞癌(RCC)患者中有277例(34%)年龄在65岁或65岁以上。在胰腺神经内分泌瘤3期研究中，22例(27%)接受舒尼替尼治疗的受试者为65岁及65岁以上。未发现年轻受试者与老年受试者在安全性或有效性方面存在差异。

药物相互作用

1、CYP3A4抑制剂

CYP3A4强抑制剂，如酮康唑，可增加舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的合并用药。如果必须与CYP3A4强抑制剂同时应用时，需要考虑降低本品剂量。健康志愿者服用单剂量苹果酸舒尼替尼，同时给予CYP3A4强抑制剂(酮康唑)，可导致总体(舒尼替尼及其主要活性代谢产物)的Cmax和AUC0-∞分别增加49%和51%。

舒尼替尼与CYP3A4酶系强抑制剂(例如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir、印地那韦、萘法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑)同时应用时，可增加舒尼替尼浓度，葡萄柚也可增加舒尼替尼的血药浓度。如果必须与CYP3A4强抑制剂同时应用时，需要考虑降低本品剂量。

2、CYP3A4诱导剂

CYP3A4诱导剂，如利福平，可降低舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的合并用药。健康志愿者服用单剂舒尼替尼，同时给予CYP3A4强诱导剂(利福平)，可导致总体(舒尼替尼及其主要活性代谢产物)的Cmax和AUC0-∞分别降低23%和46%。

舒尼替尼与CYP3A4酶系诱导剂(例如：地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥、圣约翰草)同时应用时，可降低舒尼替尼浓度。圣约翰草可能会突然降低舒尼替尼的血药浓度，患者在接受舒尼替尼治疗时不能同时服用圣约翰草。如果必须与CYP3A4诱导剂同时应用时，需要考虑增加本品剂量。

3、CYP抑制和诱导的体外研究

体外研究结果表明舒尼替尼不会诱导或抑制主要的CYP酶。

药物过量

处理本品药物过量的方法包括一般的支持性措施。无治疗本品过量的特效解毒剂。如果有临床指征时，应采用催吐或洗胃清除未吸收的药物。曾报告少数意外的药物过量事件，这些病例或者与舒尼替尼已知的不良反应相符，或者无不良反应。一例人为的药物过量由于摄取舒尼替尼1500mg试图自杀引起，但并无不良反应。

非临床研究中在500mg/kg(3000mg/m2)/日，最少给药5天即观察到大鼠死亡。在此剂量水平，毒性反应征象包括肌肉协调障碍、摇头、活动减少、眼睛分泌物、竖毛和胃肠道不适。在更低剂量水平但更长治疗持续时间时也观察到死亡及相似的毒性反应征象。

临床试验

在对甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)受试者、晚期肾细胞癌(RCC)受试者及胰腺神经内分泌瘤(p-NET)受试者中已经进行了舒尼替尼的安全性和有效性研究。

欧美支持本品上市的胃肠间质瘤(GIST)关键临床研究疗效数据

胃肠道间质瘤(GIST)

1、研究A

研究A是一项舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)患者的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床研究。研究目的是比较舒尼替尼+最佳支持治疗组与安慰剂+最佳支持治疗组的疾病进展时间(TTP)。其他目的包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和总生存期(OS)。

在该研究的双盲试验阶段，最终意向性治疗(ITT)人群包含随机到舒尼替尼组243例和安慰剂组118例。在中期分析达到主要研究终点后，研究揭盲，安慰剂组受试者开始接受开放的舒尼替尼治疗。共有99例最初随机到安慰剂组的受试者在该研究的开放试验阶段中接受舒尼替尼治疗。在该研究最初设定的OS最终分析中，舒尼替尼组受试者的中位OS为72.7周，安慰剂组的中位OS为64.9周[HR=0.876,95%CI(0.679，1.129)]。

2、研究B

研究B是一项在伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)患者中进行的开放性、多中心、单组的剂量递增研究。在确定了II期推荐给药方案(4/2给药方案，50mg，每日一次)后，该研究中55例患者按4/2方案，50mg/日剂量接受本品治疗，其中5例患者获得部分缓解[部分缓解率为9.1%，95%置信区间(3.0，20.0)]。

截止数据分析时，32例受试者(安全性分析集中的54.2%)发生客观进展(28例受试者[47.5%])或发生没有客观进展的死亡(4例受试者，[6.8%])。PFS的中位时间为46.6周(95%CI：23.9，79.7)。PP人群的58例受试者中共11例(19.0%)有客观缓解，因此ORR(95%CI)为19.0%(9.9～31.4)。OS显示死亡事件数(%)为27例(45.8%)。

估计中位时间-事件(死亡)为127.3周(95%CI：75.4～127.3周)。TTP显示肿瘤进展事件数(%)为27例(45.8%)。时间-事件(肿瘤进展，TTP)估计值的第一个四分位数(计算95%CI的唯一四分位数)为22.7周(95%CI：15.7～34.1周)。TTR显示经证实的客观肿瘤缓解事件数(%)为11例(18.6%)。时间-事件(肿瘤缓解，TTR)中位时间估计值为22.6周(95%CI：10.4～57.3周)。

药理毒理

药理作用

苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶(RTK)的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。

通过对舒尼替尼抑制各种激酶(80多种激酶)的活性进行评价，证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFRα和PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)、1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体(RET)。

生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶(RTK)的活性，并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。

在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中，舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶(PDGFRβ、VEGFR2、KIT)的磷酸化进程；在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和/或抑制肿瘤转移的作用。

体外实验结果表明苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶(PDGFR、RET或KIT)表达失调的肿瘤细胞生长，体内试验结果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。

贮藏

保存于25℃；允许范围为15-30℃

生产厂家

美国辉瑞