FDA批准来那度胺(Lenalidomide)用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤患者

2013年6月5日，Celgene Corporation宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准该公司关于来那度胺(Lenalidomide)的补充新药申请（sNDA），用于治疗既往接受过两种治疗后疾病复发或进展的套细胞淋巴瘤（MCL）患者，其中一种治疗须包括硼替佐米。

Hackensack UMC约翰·图雷尔癌症中心主席、主任兼淋巴瘤科主任，Regional Cancer Care Associates,LLC首席科学官兼研究与创新主任Andre Goy医学博士、理学硕士表示：“既往接受过治疗的套细胞淋巴瘤患者仍存在巨大的未满足需求，来那度胺(Lenalidomide)的获批提供了一种新选择，也是该淋巴瘤领域首个口服治疗。”

患者须有记录为难治性疾病（定义为在硼替佐米或含硼替佐米方案治疗期间未达到部分缓解或更好缓解），或复发疾病（定义为在硼替佐米或含硼替佐米方案治疗后一年内进展）。肌酐清除率≥60mL/min的患者接受来那度胺(Lenalidomide)25mg每日一次，每28天周期中给药21天。肌酐清除率≥30mL/min且<60mL/min的患者接受来那度胺(Lenalidomide)10mg每日一次，每28天周期中给药21天。

不良反应

常见不良反应

包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、肺炎、白细胞减少症、疲乏、腹泻、呼吸困难和发热性中性粒细胞减少症。

严重不良反应

包括慢性阻塞性肺疾病、艰难梭菌结肠炎、脓毒症、基底细胞癌和室上性心动过速。

注意事项

1、胚胎-胎儿毒性

来那度胺(Lenalidomide)是沙利度胺的类似物，沙利度胺是已知的人类致畸物，可导致危及生命的人类出生缺陷或胚胎-胎儿死亡。一项猴子胚胎-胎儿发育研究表明，妊娠期间接受药物的雌性猴子所产后代中，来那度胺(Lenalidomide)可产生畸形，与人类妊娠期间暴露于沙利度胺后观察到的出生缺陷相似。

有生育潜力的女性：在开始来那度胺(Lenalidomide)治疗前至少4周、治疗期间、剂量中断期间以及完成治疗后至少4周内必须避免妊娠。必须承诺从开始来那度胺(Lenalidomide)治疗前4周起、治疗期间、剂量中断期间以及停用来那度胺(Lenalidomide)治疗后4周内持续禁止异性性交，或使用两种可靠避孕方法。开始治疗前必须获得2次阴性妊娠试验。

男性：接受该药治疗的患者精液中存在来那度胺(Lenalidomide)。男性在服用来那度胺(Lenalidomide)期间及停用来那度胺(Lenalidomide)后最多28天内，与有生育潜力的女性进行任何性接触时必须始终使用乳胶或合成避孕套，即使已成功接受输精管切除术。服用来那度胺(Lenalidomide)的男性患者不得捐献精子。

献血：患者在来那度胺(Lenalidomide)治疗期间及停药后1个月内不得献血，因为血液可能输给妊娠女性患者，而其胎儿绝不能暴露于来那度胺(Lenalidomide)。

来那度胺(Lenalidomide)因其严重的致畸性，只能通过一个名为“Lenalidomide REMS”（风险评估与减轻策略）的限制性分发程序获得。

2、血液学毒性

来那度胺(Lenalidomide)可导致显著的中性粒细胞减少症和血小板减少症。患者可能需要中断给药和/或减量。MCL：接受来那度胺(Lenalidomide)治疗的MCL患者应在第1周期（28天）每周监测全血细胞计数，第2-4周期每2周监测一次，此后每月监测一次。在MCL试验中，43%的患者报告3级或4级中性粒细胞减少症，28%的患者报告3级或4级血小板减少症。

3、静脉血栓栓塞

在接受来那度胺(Lenalidomide)单药治疗的MCL患者中已发生静脉血栓栓塞事件（主要为深静脉血栓形成和肺栓塞）。目前尚不清楚与来那度胺(Lenalidomide)联合处方的预防性抗凝或抗血小板治疗是否会降低静脉血栓栓塞的可能性。在评估个体患者潜在危险因素后，应谨慎决定是否采取预防措施。

4、过敏反应

已报告血管性水肿和严重皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）。这些事件可能致命。既往因沙利度胺治疗出现4级皮疹的患者不应接受来那度胺(Lenalidomide)。出现2-3级皮疹时应考虑中断或停用来那度胺(Lenalidomide)。如发生血管性水肿、4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹，或怀疑SJS或TEN，必须停用来那度胺(Lenalidomide)，且因这些反应停药后不应重新使用。来那度胺(Lenalidomide)胶囊含乳糖。对于乳糖不耐受患者，应评估来那度胺(Lenalidomide)治疗的获益-风险。

5、肿瘤溶解综合征

在接受来那度胺(Lenalidomide)治疗期间已报告致死性肿瘤溶解综合征（TLS）病例。TLS风险患者为治疗前肿瘤负荷高者。应密切监测这些患者并采取适当预防措施。

6、肿瘤flare反应

在来那度胺(Lenalidomide)用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）和淋巴瘤的研究性使用期间发生肿瘤flare反应（TFR），其特征为触痛性淋巴结肿大、低热、疼痛和皮疹。不鼓励在良好监测的临床试验之外使用来那度胺(Lenalidomide)治疗CLL。建议对MCL患者进行TFR监测和评估。肿瘤flare可能类似疾病进展（PD）。对于3级或4级TFR患者，建议暂停来那度胺(Lenalidomide)治疗，直至TFR缓解至≤1级。在MCL试验中，约10%的受试者发生TFR；所有报告严重程度均为1级或2级。所有事件均发生在第1周期，1例患者在第11周期再次发生TFR。对于1级和2级TFR患者，可由医生酌情继续使用来那度胺(Lenalidomide)，无需中断或调整。1级或2级TFR患者也可使用皮质类固醇、非甾体抗炎药（NSAIDs）和/或麻醉性镇痛药治疗TFR症状。3级或4级TFR患者可按1级和2级TFR治疗指导进行症状管理。

7、肝毒性

在接受来那度胺(Lenalidomide)联合地塞米松治疗的患者中已发生肝衰竭，包括致死性病例。药物性肝毒性机制尚不清楚。既往病毒性肝病、基线肝酶升高和合并用药可能是危险因素。应定期监测肝酶。肝酶升高时应停用来那度胺(Lenalidomide)。待恢复至基线值后，可考虑以较低剂量治疗。

8、第二原发恶性肿瘤

在包括美法仑和干细胞移植的研究中，接受来那度胺(Lenalidomide)治疗的MM患者第二原发恶性肿瘤发生率更高，尤其是急性髓系白血病（AML）和霍奇金淋巴瘤，相比之下，对照组接受相似治疗但未接受来那度胺(Lenalidomide)的患者发生率较低。应监测患者是否发生第二恶性肿瘤。在考虑来那度胺(Lenalidomide)治疗时，应同时权衡来那度胺(Lenalidomide)的潜在获益与第二原发恶性肿瘤风险。

禁忌症

妊娠：来那度胺(Lenalidomide)在妊娠女性给药时可导致胎儿损害。来那度胺(Lenalidomide)禁用于妊娠女性。如该药在妊娠期间使用，或患者在服用该药期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。

过敏反应：来那度胺(Lenalidomide)禁用于已证明对来那度胺(Lenalidomide)存在超敏反应（如血管性水肿、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症）的患者。

特殊人群使用

1、妊娠

如治疗期间确实发生妊娠，应立即停用药物。在此情况下，应将患者转诊至有生殖毒性经验的妇产科医生进行进一步评估和咨询。

2、哺乳期

尚不清楚来那度胺(Lenalidomide)是否经人乳汁排泄。由于许多药物经人乳汁排泄，且可能对哺乳婴儿产生不良反应，应综合考虑药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停用药物。

3、儿科使用

尚未确定18岁以下儿科患者的安全性和有效性。

4、老年使用

由于老年患者更可能有肾功能下降，选择剂量时应谨慎。应监测肾功能。

5、肾功能损害

由于来那度胺(Lenalidomide)主要以原形经肾脏排泄，建议调整来那度胺(Lenalidomide)起始剂量，以使中度肾功能损害（CLcr30-60mL/min）或重度肾功能损害（CLcr<30mL/min）患者以及透析患者获得适当药物暴露。

药物相互作用

在使用来那度胺(Lenalidomide)期间，根据临床判断和接受该药物治疗患者的标准临床实践，定期监测地高辛血浆水平。