奥贝胆酸(Obeticholic acid)的说明书

奥贝胆酸(Obeticholic acid)为法尼醇X受体(FXR)激动剂，用于成人原发性胆汁性胆管炎(PBC)，限无肝硬化或代偿期肝硬化且无门静脉高压证据者，起始5mg每日一次。

药品名称

通用名称：奥贝胆酸、Obeticholic acid

商品名称：Ocaliva

剂型与规格

5mg，片剂。

适应症

原发性胆汁性胆管炎

成人患者，无肝硬化；或代偿期肝硬化且无门静脉高压证据（如腹水、胃食管静脉曲张、持续性血小板减少）。

与熊去氧胆酸(UDCA)联用，用于对UDCA应答不足者；或单药用于不能耐受UDCA者。应答不足指已按适当剂量使用UDCA至少1年仍未达充分的生化应答。

该适应症基于碱性磷酸酶(ALP)下降获加速批准。尚未确定奥贝胆酸(Obeticholic acid)能否改善生存或疾病相关症状；持续批准可能取决于确证性试验对临床获益的验证。

失代偿期肝硬化（如Child-PughB级或C级）、既往失代偿事件、代偿期肝硬化伴门静脉高压证据者，不适用奥贝胆酸(Obeticholic acid)。

作用机制

奥贝胆酸(Obeticholic acid)为FXR激动剂。FXR为在肝脏与肠道表达的核受体，是胆汁酸、炎症、纤维化与代谢通路的关键调节因子。FXR激活后，一方面抑制胆固醇从头合成胆汁酸，一方面增加胆汁酸自肝细胞外排，两者共同降低肝细胞内胆汁酸浓度，从而限制循环胆汁酸池的总体规模、促进胆汁分泌，减少肝脏对胆汁酸的暴露。

在研究1中，10mg每日一次使FGF-19自基线至第12个月升高173%，胆酸与鹅去氧胆酸分别下降2.7μmol/L与1.4μmol/L，其临床意义尚不清楚。在10倍最大推荐剂量下未见有临床意义的QT间期延长。

用药前提

1、治疗前评估

确认是否存在失代偿期肝硬化（如Child-PughB级或C级）或既往失代偿事件。

规监测门静脉高压的新发证据；如出现总胆红素、直接胆红素或凝血酶原时间超过正常上限，视为肝失代偿的实验室证据，按永久停药的情形处理。

核实UDCA治疗史与耐受性。

2、监测

规监测生化应答、耐受性与PBC进展。

代偿期肝硬化、合并其他肝病（如自身免疫性肝炎、酒精性肝病）和/或严重间发疾病者，密切监测门静脉高压的新发证据及总胆红素、直接胆红素、凝血酶原时间超过正常上限。

治疗期间监测血脂与HDL-C。

合用华法林者监测INR。

用法用量

1、推荐剂量

起始剂量：5mg，每日一次，口服，持续前3个月。

3个月后，ALP和/或总胆红素未达充分下降且耐受奥贝胆酸(Obeticholic acid)者，增至最大剂量10mg，每日一次。

不推荐以10mg每日一次起始，因瘙痒风险升高；10mg每日一次即为剂量上限。

推荐文章：奥贝胆酸(Obeticholic acid)的用药指南

2、剂量调整

（1）不可耐受的瘙痒

加用抗组胺药或胆汁酸结合树脂；或将剂量下调：对5mg每日一次不能耐受者改为5mg隔日一次，对10mg每日一次不能耐受者改为5mg每日一次；或暂时中断给药最长2周，之后以较低剂量重启。减量或中断后，按生化应答与耐受性重新滴定。采取上述措施后仍持续不可耐受者，考虑停药。

（2）需永久停药的情形

出现肝失代偿的实验室或临床证据（如腹水、黄疸、静脉曲张出血、肝性脑病）；代偿期肝硬化者出现门静脉高压证据；发生有临床意义的肝脏不良反应；发生完全性胆道梗阻。

（3）严重间发疾病

中断给药并监测肝功能，待疾病缓解后权衡风险与获益，再决定是否重启。

3、给药方式

口服给药，可与食物同服或不同服。服用胆汁酸结合树脂者，应在服树脂前至少4小时或后至少4小时服用奥贝胆酸(Obeticholic acid)，或尽可能延长间隔。

不良反应

最常见不良反应

瘙痒（包括皮疹、痒疹、全身性与局部瘙痒及瘙痒性皮疹，疲乏涵盖乏力、疲倦与虚弱）；疲乏；腹痛与腹部不适；皮疹；关节痛；口咽痛；眩晕；便秘；外周水肿；心悸；发热；甲状腺功能异常；湿疹。

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注意事项

1、肝失代偿与肝衰竭（见黑框警告）

在代偿期或失代偿期肝硬化的PBC患者中，奥贝胆酸(Obeticholic acid)治疗后有肝失代偿与肝衰竭报告，部分致死或导致肝移植。上市后病例中，代偿期肝硬化者至肝失代偿（如新发腹水）的中位时间为4个月，失代偿期肝硬化者至新的失代偿事件（如肝性脑病）的中位时间为2.5个月；部分病例发生在超推荐剂量用药时，但按推荐剂量给药仍有报告。

常规监测；高危者密切监测；出现肝失代偿证据、代偿期肝硬化者出现门静脉高压证据、发生有临床意义的肝脏不良反应或完全性胆道梗阻者永久停药；严重间发疾病期间中断治疗。

2、重度瘙痒

重度瘙痒指剧烈或广泛瘙痒，干扰日常生活，或引起严重睡眠障碍，或造成不可耐受的不适，通常需要医疗干预。

新发或加重者应临床评估，处理包括加用胆汁酸结合树脂或抗组胺药、下调剂量、暂时中断给药最长2周，持续不可耐受者考虑停药。

3、HDL-C降低

PBC患者常伴以总胆固醇升高为主的高脂血症，主要因HDL-C升高所致。

治疗期间应监测血脂；以最大可耐受剂量治疗1年无应答且HDL-C下降者，需权衡继续治疗的风险与获益。

禁忌症

1、失代偿期肝硬化（如Child-PughB级或C级）或既往失代偿事件。

2、代偿期肝硬化且存在门静脉高压证据（如腹水、胃食管静脉曲张、持续性血小板减少）。

3、完全性胆道梗阻。

特定人群

1、妊娠

现有妊娠期人体数据有限，不足以判断药物相关风险。

动物生殖研究中，大鼠与兔于器官形成期给药，暴露量分别约为最大推荐人用剂量(MRHD)10mg时人体暴露的13倍与6倍，未见发育异常或胎儿损害；大鼠在约40倍暴露下可见胎仔体重下降与吸收胎增多，且与母体毒性并存。

2、哺乳

尚无资料说明奥贝胆酸(Obeticholic acid)是否存在于人乳、对受乳婴儿或泌乳量的影响。应结合母乳喂养的益处、母亲对奥贝胆酸(Obeticholic acid)的临床需求及潜在不良影响综合权衡。

3、儿科使用

尚未确定奥贝胆酸(Obeticholic acid)在儿科患者中的安全性与有效性。

4、老年使用

接受推荐剂量的201例患者中，41例（20%）为65岁及以上，9例（4%）为75岁及以上；未见与65岁以下患者的总体差异，但不能排除部分老年人敏感性更高。

5、肝功能不全

失代偿期肝硬化、既往失代偿事件、代偿期肝硬化伴门静脉高压证据者禁用。奥贝胆酸(Obeticholic acid)在肝脏代谢，中重度肝功能损害者其自身及活性结合型的血浆暴露显著升高（Child-PughB级4倍、C级17倍）；PBC临床试验中肝脏不良反应呈剂量-反应关系。监测并随访，出现肝失代偿证据者永久停药。

6、肾功能不全

无需剂量调整。单次25mg研究中，轻（eGFR60至89mL/分钟/1.73m²）、中（30至59）、重度（15至29）肾功能损害者总奥贝胆酸(Obeticholic acid)平均AUC较肾功能正常者升高约1.4至1.6倍，无临床意义。

药物相互作用

奥贝胆酸(Obeticholic acid)在肝脏与甘氨酸或牛磺酸结合，体外数据显示不经CYP450显著代谢；体外可抑制CYP3A4，但推荐剂量下的体内研究未见抑制；不预期抑制CYP2B6、2C8、2C9、2C19、2D6，不预期诱导CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、3A4。体外提示可能抑制OATP1B1与OATP1B3（临床意义未知），不抑制P-gp、BCRP、OAT1、OAT3、OCT2与MATE；体外对BSEP呈剂量依赖性抑制，但推荐剂量下因BSEP抑制发生体内相互作用似不太可能。

1、胆汁酸结合树脂

考来烯胺、考来替泊、考来维仑可降低奥贝胆酸(Obeticholic acid)的吸收、全身暴露与疗效，应间隔至少4小时服用。

2、华法林

合用后INR下降：单次25mg华法林与10mg每日一次合用时，S-华法林全身暴露增加13%、最大INR下降11%。应监测INR并调整华法林剂量。

3、窄治疗指数CYP1A2底物

奥贝胆酸(Obeticholic acid)可能升高其暴露：单次200mg咖啡因与10mg每日一次合用时，AUC增加42%、Cmax增加6%。与茶碱、替扎尼定合用时建议进行治疗药物监测。

4、胆盐外排泵抑制剂

避免与环孢素等合用，因可加重结合型胆汁盐（含牛磺酸结合型奥贝胆酸(Obeticholic acid)）在肝内蓄积并引起临床症状；确需合用时监测血清转氨酶与胆红素。

5、其他已研究药物

奥美拉唑AUC增加32%、Cmax增加33%（临床意义未知）；瑞舒伐他汀AUC增加22%、Cmax增加27%；咪达唑仑、右美沙芬与地高辛的暴露变化均在1%至12%之间；以上均未见有临床意义的相互作用。奥美拉唑20mg每日一次使奥贝胆酸(Obeticholic acid)暴露增加不足1.2倍，40mg每日一次未研究。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：多次口服10mg每日一次后，原型中位达峰时间约1.5小时，两种结合型均为10小时。5mg、10mg、25mg每日一次连续14天，原型暴露呈剂量比例性增加，结合型与总奥贝胆酸(Obeticholic acid)（原型与两种活性结合型之和）增加超过剂量比例；第14天总奥贝胆酸(Obeticholic acid)AUC0-24h为第1天的4.2倍、6.6倍与7.8倍。

食物：与食物同服不改变吸收程度。

2、分布

程度：表观分布容积618L；两种结合型的分布容积尚未确定。

血浆蛋白结合率：原型及其结合型均大于99%。

3、消除

代谢：原型在肝脏与甘氨酸或牛磺酸结合后分泌入胆汁，结合型于小肠吸收形成肠肝循环，可被肠道菌群去结合后重吸收或经粪便排出；每日给药后结合型蓄积，其体外活性与原型相似，与原型比值分别为13.8与12.3。3-葡萄糖醛酸苷的药理活性极小。

消除途径：约87%经胆汁随粪便排出，不足3%随尿排出，尿中未检出原型。

4、特殊人群

体重与人口学：体重为显著预测因素，体重越高暴露越低，不预期影响疗效；年龄、性别、种族不预期改变药代动力学。

肝功能损害：Child-PughA、B、C级者单次10mg后，总奥贝胆酸(Obeticholic acid)平均AUC分别升高1.1倍、4倍与17倍。

肾功能损害：无需剂量调整。

储存要求

室温20°C至25°C下存放，允许在15°C至30°C之间波动。

包装配儿童安全盖，带感应密封。