FDA加速批准奥贝胆酸(Obeticholic acid)用于原发性胆汁性胆管炎

2016年5月27日，Intercept Pharmaceuticals,Inc.是一家专注于开发并商业化治疗非病毒性、进展性肝病的新型疗法的生物制药公司。该公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准奥贝胆酸(Obeticholic acid)用于治疗原发性胆汁性胆管炎（原名原发性胆汁性肝硬化，PBC）。该药可与熊去氧胆酸（UDCA）联合用于对UDCA应答不充分的成人患者，或作为单药用于无法耐受UDCA的成人患者。奥贝胆酸(Obeticholic acid)是法尼醇X受体（FXR）激动剂。FXR是一种在肝脏和肠道表达的核受体，是胆汁酸、炎症、纤维化和代谢通路的关键调节因子。

Intercept首席执行官兼总裁Mark Pruzanski医学博士表示：“Intercept创立时的信念是，靶向FXR将使那些治疗选择有限或没有治疗选择的肝病患者受益，而奥贝胆酸(Obeticholic acid)的获批标志着十多年工作的成果。我们非常高兴FDA批准奥贝胆酸(Obeticholic acid)用于PBC，并感谢世界各地参与我们临床试验的所有患者和研究者，使这一成果成为可能。”

该适应症基于碱性磷酸酶（ALP）降低而获得加速批准。尚未确立生存获益或疾病相关症状改善。该适应症的持续批准可能取决于确证性试验中对临床获益的验证和描述。

贝勒医学院内科和外科教授、美国肝病研究学会（AASLD）前任主席John Vierling医学博士、F.A.C.P.、F.A.A.S.L.D.表示：“奥贝胆酸(Obeticholic acid)填补了许多PBC患者的重要未满足需求，这些患者对UDCA应答不充分或不耐受UDCA，而在此之前UDCA是唯一获批的治疗。奥贝胆酸(Obeticholic acid)已证明在降低ALP方面具有临床意义的改善；ALP是一种用于追踪PBC患者疾病进展的肝酶和生物标志物。重要的是，奥贝胆酸(Obeticholic acid)维持了持久的ALP降低，这对于像PBC这样的慢性病治疗至关重要。”

PBC患者、美国领先PBC患者支持组织PBCers Organization主席Linie Moore表示：“PBC影响正处于人生黄金时期的患者，对一些人来说，在这些重要岁月里可能需要进行肝移植始终是一个持续担忧。在近二十年只有一种获批治疗之后，我们非常高兴欢迎这一重要的新药用于PBC患者。”

奥贝胆酸(Obeticholic acid)适应症

奥贝胆酸(Obeticholic acid)适用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）：与熊去氧胆酸（UDCA）联合用于对UDCA应答不充分的成人患者，或作为单药用于无法耐受UDCA的成人患者。

该适应症基于碱性磷酸酶（ALP）降低而获得加速批准。尚未确立生存获益或疾病相关症状改善。该适应症的持续批准可能取决于确证性试验中对临床获益的验证和描述。

2025年11月24日，FDA正式撤销了奥贝胆酸（Ocaliva）用于PBC的批准。此前，其确证性III期COBALT试验未能验证临床获益，并且观察到接受奥贝胆酸治疗的患者中肝移植和死亡风险增加。

FDA已于2021年5月修订了奥贝胆酸的适应症，将其使用范围限制在无肝硬化或仅有代偿性肝硬化、且无门静脉高压证据的PBC患者。

不良反应

服用奥贝胆酸(Obeticholic acid)受试者最常见的不良反应（≥5%）为瘙痒、疲劳、腹痛和不适、皮疹、口咽疼痛、头晕、便秘、关节痛、甲状腺功能异常和湿疹。

注意事项

1、肝脏相关不良反应

在两項为期3个月的安慰剂对照临床试验中，观察到肝脏相关不良反应（包括黄疸、腹水和PBC发作）的发生与奥贝胆酸(Obeticholic acid)剂量（10mg每日一次至50mg每日一次，最高达最高推荐剂量的5倍）存在剂量-反应关系，且最早可在开始奥贝胆酸(Obeticholic acid)治疗后一个月出现。

在奥贝胆酸(Obeticholic acid)治疗期间，应监测患者肝脏生化检查升高及肝脏相关不良反应的发生。对于发生有临床意义肝脏相关不良反应的患者，应权衡继续奥贝胆酸(Obeticholic acid)治疗的潜在风险与获益。奥贝胆酸(Obeticholic acid)最高推荐剂量为10mg每日一次。中度或重度肝功能损害患者应调整剂量。发生完全性胆道梗阻的患者应停用奥贝胆酸(Obeticholic acid)。

2、严重瘙痒

在POISE试验中，报告严重瘙痒。严重瘙痒定义为剧烈或广泛瘙痒，干扰日常生活活动，或引起严重睡眠障碍，或无法忍受的不适，且通常需要医疗干预。

管理包括加用胆汁酸树脂或抗组胺药、降低奥贝胆酸(Obeticholic acid)剂量和/或暂时中断奥贝胆酸(Obeticholic acid)给药。

3、HDL-C降低

PBC患者通常表现为高脂血症，其特征是总胆固醇显著升高，主要由于高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平升高。

治疗期间应监测患者血清脂质水平变化。对于在可耐受的最高推荐剂量（最高10mg每日一次）治疗一年后无应答，且出现HDL-C降低的患者，应权衡继续治疗的潜在风险与获益。

禁忌症

奥贝胆酸(Obeticholic acid)禁用于完全性胆道梗阻患者。

药物相互作用

胆汁酸结合树脂

胆汁酸结合树脂如考来烯胺、考来替泊或考来维仑可吸收并减少胆汁酸吸收，可能降低奥贝胆酸(Obeticholic acid)的吸收、全身暴露和疗效。如正在服用胆汁酸结合树脂，应在服用胆汁酸结合树脂前至少4小时或后至少4小时（或尽可能延长间隔）服用奥贝胆酸(Obeticholic acid)。