泽布替尼(zanubrutinib)的说明书

泽布替尼(zanubrutinib)是一种抗肿瘤药物，为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的抑制剂。

药品名称

通用名：泽布替尼(zanubrutinib)

商品名：Brukinsa

剂型与规格

胶囊：80mg。

片剂：160mg。

适应靶点

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的抑制剂。

适应症

用于既往接受过至少一线治疗的成人套细胞淋巴瘤；用于成人华氏巨球蛋白血症；用于既往接受过至少一种抗CD20为基础方案的复发或难治性成人边缘区淋巴瘤；用于成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）；联合奥妥珠单抗，用于接受过≥2线全身治疗后复发或难治性成人滤泡性淋巴瘤；FDA已将该适应症认定为孤儿药资格。

泽布替尼(zanubrutinib)的适应症基于总缓解率获得加速批准；后续FDA的完全批准可能取决于额外试验中临床获益的验证和描述。

作用机制

1、选择性地不可逆抑制BTK，从而抑制B细胞抗原受体（BCR）信号通路下游效应活性。

2、抑制恶性B细胞增殖并减少肿瘤生长。

3、抑制BTK可降低细胞因子和趋化因子的血浆浓度，可能减少细胞黏附并促进组织细胞向外周血动员。这种组织细胞重新分布至外周血，可能与接受BTK抑制剂患者中观察到的绝对淋巴细胞计数一过性升高（淋巴细胞增多）有关。

4、不靶向BTK以外的其他激酶（如EGFR、TEC、ITK）。

5、片剂剂型与胶囊剂型在临床上可互换使用，且服药负担更小。

用药前评估

1、确认有生育潜力的女性的妊娠状态。

2、评估胆红素和转氨酶水平。

用法用量

1、推荐剂量

成人

【套细胞淋巴瘤】

口服：每日320mg（可每日一次或分两次等量服用）。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

【华氏巨球蛋白血症】

口服：每日320mg（可每日一次或分两次等量服用）。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

【边缘区淋巴瘤】

口服：每日320mg（可每日一次或分两次等量服用）。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

【慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤】

口服：每日320mg（可每日一次或分两次等量服用）。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

【滤泡性淋巴瘤】

口服：每日320mg（可每日一次或分两次等量服用），联合奥妥珠单抗。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、剂量调整

（1）针对毒性的剂量调整

口服：若发生≥3级非血液学毒性、≥3级或4级发热性中性粒细胞减少、伴有显著出血的3级血小板减少，或持续（>10天）的4级血小板减少或中性粒细胞减少，应暂时中断治疗。毒性恢复后（即恢复至基线或降至1级）可能需要调整剂量。

对于初始剂量为160mg每日两次的患者，首次毒性恢复后按原剂量恢复；第二次恢复后减至80mg每日两次；第三次恢复后减至80mg每日一次；第四次则停用泽布替尼(zanubrutinib)。

对于初始剂量为320mg每日一次的患者，首次恢复后按原剂量恢复；第二次恢复后减至160mg每日一次；第三次恢复后减至80mg每日一次；第四次则停用。

CLL和套细胞淋巴瘤患者出现无症状淋巴细胞增多时无需调整剂量。

（2）与影响肝微粒体酶的药物联合使用时的剂量调整

与CYP3A抑制剂或诱导剂联合使用时，推荐剂量调整如下。初始剂量为160mg每日两次或320mg每日一次。

与克拉霉素250mg每日两次联用：减至80mg每日两次。

与克拉霉素500mg每日两次联用：减至80mg每日一次。

与泊沙康唑混悬液100mg每日一次联用：减至80mg每日两次。

与泊沙康唑混悬液剂量＞100mg每日一次、泊沙康唑缓释片300mg每日一次、或泊沙康唑300mg静脉每日一次联用：减至80mg每日一次。

与其他强CYP3A抑制剂联用：减至80mg每日一次。

与中度CYP3A抑制剂联用：减至80mg每日两次。

与强CYP3A诱导剂联用：避免合用。

与中度CYP3A诱导剂联用：避免合用；若无法避免，则将泽布替尼(zanubrutinib)剂量增至320mg每日两次。

在停用CYP3A抑制剂或中度CYP3A诱导剂后，恢复至原先的泽布替尼(zanubrutinib)剂量。

（3）特殊人群的剂量调整

【肝功能损害】

重度肝功能损害（ChildPughC级）：减量至80mg每日两次，并监测毒性。

轻度或中度肝功能损害（ChildPughA或B级）：无需调整剂量，但需监测毒性。

【肾功能损害】

接受透析的患者：监测毒性。

轻至重度肾功能损害（Clcr≥15mL/min）：无需调整剂量。

【老年患者】

目前无特定剂量建议。

3、日常用药注意事项

在泽布替尼(zanubrutinib)治疗期间采取防晒措施。

4、给药方式

（1）口服给药。

（2）有胶囊和片剂两种剂型。

（3）可根据适应症单独给药或与奥妥珠单抗联合给药。

（4）每日一次或分两次等量口服，不受进餐影响。

（5）胶囊应用水整粒吞服，不可打开、掰开或咀嚼。

（6）片剂应用水整片吞服，不可咀嚼或压碎；但可按医嘱掰成半片服用。

（7）若漏服一剂，应在当天记起时尽快补服，次日按常规时间服用下一剂。

5、监测

（1）监测出血的体征和症状。若发生颅内出血，应停用泽布替尼(zanubrutinib)。

（2）监测发热及其他感染体征和症状。

（3）治疗期间定期监测全血细胞计数。可能需要调整剂量或给予生长因子/输血支持。

（4）监测第二原发恶性肿瘤的发生。

（5）监测严重心律失常的体征和症状。

（6）治疗期间监测胆红素和转氨酶；对于出现肝功能检查异常的患者，应更频繁地监测肝酶异常和肝毒性的临床表现。

推荐文章：泽布替尼(zanubrutinib)的用药指南

不良反应

1、常见不良反应 （≥30%）

中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、上呼吸道感染、出血、肌肉骨骼疼痛。

2、严重不良反应

（1）出血

出现严重的出血事件（如颅内或胃肠道出血、血尿、血胸），偶有致死性。

（2）感染并发症

严重且有时致命的感染，包括细菌、真菌、病毒或其他机会性感染。最常见的≥3级感染为肺炎。也报告了HBV再激活引起的感染。

（3）血液学效应

血细胞减少，包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。

（4）第二原发恶性肿瘤的发生

第二原发恶性肿瘤包括非皮肤癌。最常见的第二原发恶性肿瘤为非黑色素瘤皮肤癌；其他包括恶性实体瘤、黑色素瘤或血液系统恶性肿瘤。

（5）心律失常

严重心律失常，在有心脏危险因素、高血压或急性感染的患者中风险增加。

（6）肝毒性

肝毒性包括严重、危及生命和可能致命的药物性肝损伤病例。

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注意事项

1、出血风险

强调若出现严重出血体征（如便血、血尿、意外或无法控制的出血）应立即就医；大手术或操作（包括牙科操作）前可能需要暂停泽布替尼(zanubrutinib)。

2、感染风险

若出现发热、寒战、流感样症状等感染征象，应及时告知医生。

3、血液学效应

治疗期间监测全血细胞计数。若发生血液学毒性，可能需要中断治疗、减量或永久停药。酌情启动适当治疗措施（如造血生长因子或输血）。

4、第二原发恶性肿瘤风险

防晒并监测其他癌症的发生。

5、严重心律失常风险

若出现心悸、头昏、头晕、晕厥、气短或胸部不适，应告知医生。

6、肝毒性风险

告知患者可能出现肝损伤和肝酶异常；若出现腹部不适、尿色加深或黄疸，应立即联系医生。

7、胎儿损害风险

可能对胎儿造成伤害。用药期间避免妊娠。有生育潜力的女性应在治疗期间及末次给药后1周内使用有效避孕措施。男性应在治疗期间及末次给药后1周内避免使伴侣受孕。若在妊娠期间使用，应告知患者对胎儿的潜在风险。

特殊人群

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。

2、哺乳

尚不清楚泽布替尼(zanubrutinib)或其代谢物是否分布入人乳，或对乳汁分泌或哺乳婴儿有无影响。

治疗期间及末次给药后2周内停止哺乳。

3、有生育潜力的女性和男性

有生育潜力的女性应在治疗期间及末次给药后1周内使用有效避孕措施。男性应在治疗期间及末次给药后1周内避免使伴侣受孕。

4、儿童使用

安全性和有效性尚未确定。

5、老年使用

与年轻成人相比，有效性无临床重要差异。但老年患者中≥3级不良反应和严重不良反应的发生率更高。

6、肝功能损害

肝功能损害患者全身暴露量增加。重度肝功能损害需调整剂量。轻中度肝功能损害需监测毒性。

7、肾功能损害

轻、中、重度肾功能损害（Clcr≥15mL/min）对泽布替尼(zanubrutinib)的药代动力学无显著影响。

接受透析的患者数据有限，需监测毒性。

禁忌症

无。

药物相互作用

泽布替尼(zanubrutinib)主要通过CYP3A代谢。

体外试验显示泽布替尼(zanubrutinib)诱导CYP2B6和CYP2C8；体内为CYP3A4和2C19的弱诱导剂。

泽布替尼(zanubrutinib)是P糖蛋白（Pgp）的底物和抑制剂；不是OAT1、OAT3、OCT2、OATP1B1或OATP1B3的底物或抑制剂。

1、影响肝微粒体酶的药物

强或中度CYP3A抑制剂：可能增加泽布替尼(zanubrutinib)全身暴露量和毒性。若必须联用，需按前述调整泽布替尼(zanubrutinib)剂量。

强或中度CYP3A诱导剂：可能降低泽布替尼(zanubrutinib)全身暴露量和疗效。避免联用。若必须联用中度CYP3A诱导剂，需将泽布替尼(zanubrutinib)剂量增至320mg每日两次。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

CYP3A或2C19底物：可能降低底物药物的全身暴露量。

CYP2C9底物：对底物药代动力学无临床意义影响。

3、外排转运系统底物

Pgp底物：可能增加底物药物的全身暴露量。

BCRP、OATP1B1、OATP1B3底物：对底物药代动力学无临床意义影响。

4、影响胃酸药物

对泽布替尼(zanubrutinib)药代动力学无临床意义影响。

具体药物相互作用

抗凝药：可能增加出血风险；但对华法林药代动力学无临床重要影响。

唑类抗真菌药（如氟康唑、伊曲康唑）：可能增加泽布替尼(zanubrutinib)的血药峰浓度和全身暴露量。伊曲康唑使泽布替尼(zanubrutinib)峰浓度和AUC分别增加157%和278%；氟康唑模拟显示增加179%～270%和177%～284%。强CYP3A抑制剂（如伊曲康唑）需减量；中度CYP3A抑制剂（如氟康唑）需减量。

利福霉素类抗分枝杆菌药（如利福平）：可能降低泽布替尼(zanubrutinib)峰浓度和AUC。利福平使峰浓度和AUC分别降低92%和93%。避免联用。

抗血小板药：可能增加出血风险。

地高辛：地高辛峰浓度和AUC分别增加34%和11%。

地尔硫卓：模拟显示泽布替尼(zanubrutinib)峰浓度和AUC分别增加151%和157%。需减量。

依非韦伦：模拟显示泽布替尼(zanubrutinib)峰浓度和AUC分别降低58%和60%。避免联用。

组胺H2受体拮抗剂：对泽布替尼(zanubrutinib)药代动力学无临床重要影响。

大环内酯类（克拉霉素、红霉素）：克拉霉素模拟显示泽布替尼(zanubrutinib)峰浓度和AUC分别增加175%和183%；红霉素模拟显示分别增加284%和317%。强CYP3A抑制剂（如克拉霉素）需减量；中度CYP3A抑制剂（如红霉素）需减量。

咪达唑仑：咪达唑仑峰浓度和AUC分别降低30%和47%。

质子泵抑制剂：对泽布替尼(zanubrutinib)药代动力学无临床重要影响；泽布替尼(zanubrutinib)使奥美拉唑（CYP2C19底物）峰浓度和AUC分别降低20%和36%。

瑞舒伐他汀：对瑞舒伐他汀药代动力学无临床重要影响。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：在40～320mg剂量范围内，全身暴露量呈剂量比例性增加；重复给药后蓄积极少。

中位血药峰浓度达峰时间为2小时。

持续时间：外周血单核细胞中BTK稳态结合率（BTK占有率）在24小时内维持100%；淋巴结中稳态BTK结合率为94%～100%。

高脂餐对AUC或峰浓度无显著影响。

特殊人群：轻度肝功能损害（ChildPughA）时总或游离AUC分别增加11%或23%；中度（ChildPughB）增加21%或43%；重度（ChildPughC）增加60%或194%。轻、中、重度肾功能损害（Clcr≥15mL/min）对药代动力学无显著影响；透析患者数据有限。

2、分布

程度：尚不清楚是否分布入人乳。

血浆蛋白结合率约为94%；血液/血浆比值为0.7～0.8。

3、消除

代谢：主要通过CYP3A代谢。

消除途径：粪便排泄87%（其中38%为原形药），尿液排泄8%（<1%为原形药）。

半衰期：平均半衰期约为2～4小时。

特殊人群：年龄（19～90岁）、性别、种族、体重（36～144kg）或肾功能损害对药代动力学无显著影响。

储存要求

口服制剂（胶囊和片剂）储存于20～25°C（允许在15～30°C之间波动）。