厄洛替尼(Erlotinib)中文说明书

厄洛替尼为抗肿瘤药物，是一种表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，于2004年首次获得美国批准上市，用于非小细胞肺癌与胰腺癌的治疗。

厄洛替尼适应症

1、非小细胞肺癌(NSCLC)

经FDA批准的诊断试验(如cobasEGFR突变检测)证实，肿瘤存在EGFR第19外显子缺失(del19)或第21外显子(L858R)置换突变的转移性非小细胞肺癌患者。

可用于一线治疗或维持治疗；也可用于此类患者经至少一种化疗方案治疗后疾病进展的二线或后续治疗。

2、胰腺癌

与吉西他滨联合用于局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌的一线治疗。

2020年ASCO指南指出，对于部分转移性胰腺腺癌患者，可考虑吉西他滨为基础的联合治疗(如吉西他滨联合厄洛替尼)，但需主动调整剂量和给药方案以最大限度降低毒性。

厄洛替尼用法用量

1、治疗前筛查

开始厄洛替尼治疗前，需通过FDA批准的诊断试验确认转移性非小细胞肺癌患者的肿瘤或血浆样本中存在EGFR第19外显子缺失(del19)或第21外显子(L858R)置换突变。

2、给药方式

口服给药：每日口服一次。

注意事项：空腹服用(如服药前至少1小时或服药后至少2小时内不进食)。

3、成人推荐剂量

非小细胞肺癌

转移性非小细胞肺癌的一线或后续治疗：口服，每日150mg厄洛替尼，持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

转移性非小细胞肺癌的维持治疗：口服，每日150mg厄洛替尼，持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

胰腺癌

局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌的一线治疗：口服，每日100mg，联合吉西他滨(1g/m²静脉注射，每周一次，8周为一个周期，前7周连续给药，之后每4周为一个周期，连续3周给药)，持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

 图片来自公开渠道（如FDA官网、Drugs官网、原研药厂官网等），仅供参考。

厄洛替尼剂量调整

1、毒性相关剂量调整

可能需要暂停给药和/或减少厄洛替尼的剂量，或终止治疗。

如需减少剂量，每次以50mg为单位递减。

2、肺部毒性

若出现急性发作的新的或进行性肺部症状，需暂停治疗并进行诊断评估。

如确诊为间质性肺病，需永久停药。

若排除间质性肺病，当毒性完全缓解或改善至≤1级时，可降低剂量恢复治疗。

3、肾脏毒性

若出现3级或4级肾脏毒性，可考虑终止治疗。

或暂停治疗，待毒性完全缓解或改善至≤1级时，降低剂量恢复治疗。

4、肝脏毒性

对于既往存在肝功能不全或胆道梗阻的患者，若总胆红素浓度升高至基线值的2倍或血清转氨酶浓度升高至基线值的3倍，可考虑终止厄洛替尼的治疗。

或暂停治疗，待毒性完全缓解或改善至≤1级时，降低剂量恢复治疗。

对于无既往肝功能不全的患者，若总胆红素浓度超过正常上限(ULN)的3倍或血清转氨酶浓度超过正常上限的5倍，可考虑终止治疗。

或暂停治疗，待毒性完全缓解或改善至≤1级时，降低剂量恢复治疗。

若出现严重肝毒性且在3周内未显著改善或恢复，需终止治疗。

5、胃肠道毒性

若出现经药物治疗(如洛哌丁胺)无效的严重且持续的腹泻，需暂停治疗。

当毒性完全缓解或改善至≤1级时，降低剂量恢复治疗。

若出现胃肠道穿孔，需永久停药。

6、皮肤毒性

若出现经药物治疗无效的严重皮疹，需暂停治疗。当毒性完全缓解或改善至≤1级时，降低剂量恢复厄洛替尼的治疗。

若出现严重皮肤反应(如大疱性、水疱性或剥脱性病变)，需终止治疗。

7、眼部毒性

若出现急性或加重的眼部毒性(如眼痛)，可考虑终止治疗。

或暂停治疗，待毒性完全缓解或改善至≤1级时，降低剂量恢复治疗。

若出现3级或4级角膜炎，或持续(超过2周)的2级角膜炎，需暂停治疗。

当毒性完全缓解或改善至≤1级时，降低剂量恢复治疗。

若出现角膜穿孔或严重角膜溃疡，需终止治疗。

厄洛替尼不良反应

常见不良反应

发生率≥20%的不良反应包括：皮疹、腹泻、食欲减退、疲劳、呼吸困难、咳嗽、恶心、呕吐。

厄洛替尼禁忌症

无。

厄洛替尼注意事项

1、肺部毒性

已有严重(有时为致命性)间质性肺病的报告，通常在开始治疗后5天至超过9个月(中位时间：39天)内发生。

若出现急性发作的新的或进行性肺部症状(如呼吸困难、咳嗽、发热)，需暂停治疗并进行诊断评估。

如确诊为间质性肺病，需永久停用厄洛替尼。

若排除间质性肺病，可能需要降低剂量。

2、肾功能衰竭

已有肝肾综合征、急性肾功能衰竭(有时为致命性)和肾功能不全的报告。风险因素包括基线肝功能不全和严重脱水。

定期监测肾功能和血清电解质。

若出现肾功能不全，可能需要减少剂量、暂时暂停或终止治疗。

3、肝脏毒性

已有肝功能衰竭和肝肾综合征(有时为致命性)的报告，尤其在治疗前已有肝功能不全的患者中更为常见。

在肝脏存在大量肿瘤负荷且合并中度肝功能不全(Child-PughB级)的患者中，有在末次给药后30天内死亡的报告。

治疗期间定期监测肝功能检查(如血清转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶浓度)，对于既往存在肝功能不全(如总胆红素浓度超过正常上限)或Child-PughA、B、C级的患者，以及胆道梗阻或总胆红素浓度超过正常上限3倍的患者，需更频繁地监测。

若肝功能检查结果恶化，可能需要暂停治疗、减少剂量或终止治疗。

对于治疗前已有肝功能不全的患者，若出现严重的肝功能检查结果异常(如胆红素加倍、血清转氨酶浓度增至3倍)，需暂停或终止治疗。

4、胃肠道穿孔

已有胃肠道穿孔(有时为致命性)的报告。通常与消化性溃疡病史、憩室炎病史以及同时接受抗血管生成药物、糖皮质激素、非甾体抗炎药和/或紫杉烷类化疗相关。

若出现胃肠道穿孔，需永久停用厄洛替尼。

5、大疱性和剥脱性皮肤疾病

已有大疱性、水疱性和剥脱性皮肤反应(包括疑似史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症)的报告，部分病例为致命性。

若出现严重皮肤反应，需暂停或终止治疗。

6、脑血管意外

在接受厄洛替尼单药治疗的非小细胞肺癌患者的临床试验中，0.6%的患者发生了脑血管意外。

在一项接受厄洛替尼联合吉西他滨治疗胰腺癌的随机试验中，7例患者(2.5%)发生了脑血管意外，包括1例致命性出血性中风。

7、血栓性微血管病性溶血性贫血伴血小板减少

在接受厄洛替尼单药治疗的非小细胞肺癌患者的临床试验中，无患者发生血栓性微血管病性溶血性贫血伴血小板减少。

在一项接受厄洛替尼联合吉西他滨治疗胰腺癌的随机试验中，1.4%的患者发生了血栓性微血管病性溶血性贫血伴血小板减少。

8、角膜溃疡或穿孔

已有异常睫毛生长、干燥性角结膜炎(即干眼症)、角膜炎和泪液分泌减少的报告，这些均是角膜溃疡或穿孔的潜在风险因素。

若出现眼部毒性(如眼痛)，需暂停或终止治疗。

9、国际标准化比值(INR)升高和出血

已有INR升高和出血事件(有时为致命性)的报告，部分患者同时接受华法林或非甾体抗炎药治疗。

10、胎儿/新生儿发病率和死亡率

本品可能对胎儿造成伤害，动物实验已证实具有胚胎致死性。

治疗期间应避免怀孕(参见“注意事项”中“有生殖潜力的女性和男性”部分)。

若在怀孕期间使用本品，需告知患者胎儿存在潜在风险或流产风险。

厄洛替尼特殊人群用药

1、孕妇

厄洛替尼可能对胎儿造成伤害。

2、哺乳期女性

目前尚不明确厄洛替尼是否会分泌至母乳中，或对乳汁分泌及哺乳期婴儿造成影响。治疗期间及末次给药后2周内禁止哺乳。

3、有生殖潜力的女性和男性

建议有生育潜力的女性在接受厄洛替尼治疗期间及末次给药后1个月内采取有效的避孕措施。

4、儿科患者

儿科患者的安全性和有效性尚未确立。

年龄(2-21岁)对按体表面积标准化后的厄洛替尼清除率无显著影响。

5、老年患者

厄洛替尼在非小细胞肺癌或胰腺癌患者的临床试验中，老年患者与年轻成人在安全性和有效性方面无总体差异。

6、肝功能不全患者

由于厄洛替尼经肝脏代谢和胆道排泄，因此需谨慎使用。

对于总胆红素浓度超过正常上限或Child-PughA、B、C级的患者，需密切监测。

对于胆道梗阻或总胆红素浓度超过正常上限3倍的患者，需更频繁地监测。

若肝功能不全加重，可能需要暂停治疗或减少剂量，同时在肝功能出现严重异常前频繁监测肝功能检查。

对于治疗前已有肝功能不全的患者，若出现严重的肝功能检查结果异常(如胆红素加倍、血清转氨酶浓度增至3倍)，需暂停或终止治疗。

7、肾功能不全患者

安全性和有效性尚未确立。

厄洛替尼药物相互作用

1、CYP3A4抑制剂

可能发生药代动力学相互作用(增加厄洛替尼暴露量)。

避免与强效CYP3A4抑制剂同时使用。

若无法避免，需以50mg为单位递减厄洛替尼剂量。

2、CYP3A4和CYP1A2联合抑制剂

可能发生药代动力学相互作用(增加厄洛替尼暴露量)。

避免同时使用。

若无法避免，需以50mg为单位递减厄洛替尼剂量。

3、CYP3A4诱导剂

可能发生药代动力学相互作用(降低厄洛替尼暴露量)。

避免同时使用。

若无法避免，可每2周以50mg为单位递增厄洛替尼剂量(每日最大剂量不超过450mg)。

具体剂量根据患者耐受性调整。

4、CYP1A2诱导剂

可能发生药代动力学相互作用(降低厄洛替尼暴露量)。

避免与中度CYP1A2诱导剂同时使用。

若无法避免，需增加厄洛替尼剂量。

5、影响胃酸度的药物

与升高上消化道pH值的药物合用时，可能发生药代动力学相互作用(降低厄洛替尼的溶解度和口服生物利用度)。

厄洛替尼有效期

24个月。

厄洛替尼储存条件

口服片剂需在25℃下储存(允许在15-30℃范围内波动)。

厄洛替尼药代动力学

1、吸收

生物利用度：约60%的药物经胃肠道吸收。

血药峰浓度：口服给药后4小时达到血药峰浓度。

稳态浓度：给药后7-8天达到稳态浓度。

食物影响：胃肠道内有食物时，口服生物利用度可增至近100%。

特殊人群：年龄、体重和性别对全身暴露量无显著影响。

2、分布

血浆蛋白结合率：93%(主要与白蛋白和α₁-酸性糖蛋白结合)。

3、消除

代谢：主要经CYP同工酶代谢，以CYP3A4为主，CYP1A1和CYP1A2也参与部分代谢。

排泄途径：主要以代谢产物形式经胆道排泄至粪便中(83%)，少量经尿液排泄(8%)。

半衰期：约36小时。

4、特殊人群

吸烟者的清除率比不吸烟者高约24%。

尽管厄洛替尼主要经肝脏消除，但中度肝功能不全(Child-PughB级)患者与肝功能正常患者(包括原发性肝癌或肝转移患者)的全身暴露量无显著差异。