曲贝替定(Trabectedin)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项

曲贝替定(Trabectedin)是一种新型的烷化剂类抗肿瘤药物，由美国强生公司旗下的杨森(Janssen)公司研发。

曲贝替定(Trabectedin)适应人群

曲贝替定适用于治疗既往接受过含蒽环类药物方案治疗后，无法切除或转移的脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者。

曲贝替定(Trabectedin)用法用量

1、推荐剂量

推荐剂量为每21天（3周），通过中心静脉导管连续静脉输注24小时给药1.5mg/m²，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、剂量调整

(1)、对于中度肝功能不全患者（胆红素水平高于正常值上限的1.5倍至3倍，且AST和ALT低于正常值上限的8倍），推荐剂量为0.9mg/m²。

(2)、不可对重度肝功能不全患者（胆红素水平高于正常值上限的3倍，且伴有任何AST和ALT升高）使用曲贝替定。

3、预给药

每次曲贝替定给药前30分钟，静脉注射地塞米松20mg。

曲贝替定图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

4、剂量调整

在以下情况下永久停用曲贝替定(Trabectedin)：

(1)、持续的不良反应导致给药延迟超过3周。

(2)、对于肝功能正常的患者，在曲贝替定(Trabectedin)剂量降至1.0mg/m²后仍需减量；或对于已有中度肝功能不全的患者，在剂量降至0.3mg/m²后仍需减量。

(3)、严重肝功能障碍：基线肝功能正常的患者，在前一治疗周期出现胆红素高于正常值上限2倍、且AST或ALT高于正常值上限3倍、同时碱性磷酸酶低于正常值上限2倍的情况。

(4)、已有中度肝功能不全患者的肝功能恶化。

(5)、毛细血管渗漏综合征。

(6)、横纹肌溶解。

(7)、表明为心肌病的3级或4级心脏不良事件（AEs），或受试者LVEF降至正常值下限以下。

5、给药准备

(1)、采用无菌技术，向西林瓶中注入20mLUSP无菌注射用水。振摇西林瓶直至完全溶解。重构后的溶液澄清，无色至淡棕黄色，含有0.05mg/mL曲贝替定。

(2)、在进一步稀释前检查是否有颗粒物和变色，如果观察到颗粒或变色，请丢弃西林瓶。

(3)、重构后立即取出计算体积的曲贝替定溶液，并在500mLUSP0.9%氯化钠注射液，或USP5%葡萄糖注射液中进一步稀释。

(4)、请勿将曲贝替定(Trabectedin)与其他药物混合。

(5)、在重构冻干粉后30小时内丢弃任何剩余溶液。

6、给药

通过中心静脉导管，使用带有0.2微米聚醚砜（PES）在线过滤器的输液器，在24小时内输注重构后的稀释溶液，以降低接触在溶液制备过程中可能引入的外源性病原体的风险。

在初始重构后30小时内完成输注，丢弃重构产品或输液溶液中任何未使用的部分。

曲贝替定(Trabectedin)的禁忌症

已知对曲贝替定严重过敏（包括过敏性休克）的患者禁用曲贝替定。

曲贝替定(Trabectedin)的注意事项

1、中性粒细胞减少性脓毒症

使用曲贝替定可能发生中性粒细胞减少性脓毒症，包括致命病例。

每次给药前及整个治疗周期内定期评估中性粒细胞计数，根据不良反应的严重程度，暂停或减少曲贝替定剂量。

2、横纹肌溶解

曲贝替定可导致横纹肌溶解和肌肉骨骼毒性。

每次给药前评估CPK水平，根据不良反应的严重程度暂停给药、减少剂量或永久停药。

3、肝毒性

使用曲贝替定可能发生肝毒性，包括肝衰竭。

每次曲贝替定给药前评估LFTs，并根据已有的肝功能不全的严重程度按临床指示进行评估。

根据LFT异常的严重程度和持续时间，通过中断治疗、减少剂量或永久停用来处理LFT升高。

4、心肌病

使用曲贝替定可能发生心肌病，包括心力衰竭、充血性心力衰竭、射血分数降低、舒张功能不全或右心室功能不全。

在开始曲贝替定治疗前，以及此后停用曲贝替定之前每2至3个月通过超声心动图（ECHO），或多门控采集（MUGA）扫描评估LVEF。根据不良反应的严重程度停止曲贝替定治疗。

5、毛细血管渗漏综合征

已有曲贝替定引起毛细血管渗漏综合征（CLS）的报告，其特征为低血压、水肿和低白蛋白血症，包括导致死亡的严重CLS。

应监测CLS的体征和症状，出现CLS的患者应停用曲贝替定(Trabectedin)并立即开始标准管理，可能包括需要重症监护。

6、外渗导致组织坏死

曲贝替定外渗可能导致需要清创的组织坏死。外渗超过1周后可能出现组织坏死迹象。曲贝替定外渗没有特定的解毒剂，通过中心静脉导管输注曲贝替定。

7、胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制，孕妇使用曲贝替定可能对胎儿造成伤害。

建议有生育潜力的女性在治疗期间，以及末次给药后至少2个月内，使用有效的避孕措施。

建议有生育潜力女性伴侣的男性在治疗期间，以及末次给药后至少5个月内，使用有效的避孕措施。

曲贝替定(Trabectedin)不良反应

1、胃肠道

恶心（75%）、呕吐（46%）、便秘（37%）、腹泻（35%）。

2、全身性疾病和给药部位状况

疲劳（69%）、外周性水肿（28%）。

3、代谢和营养

食欲下降（37%）。

4、呼吸系统、胸部和纵隔

呼吸困难（25%）。

5、神经系统

头痛（25%）。

6、肌肉骨骼和结缔组织

关节痛（15%）、肌痛（12%）。

7、精神疾病

失眠（15%）。

曲贝替定(Trabectedin)的药物相互作用

1、细胞色素CYP3A抑制剂的影响

曲贝替定与强效CYP3A抑制剂酮康唑合用，使曲贝替定的全身暴露量增加66%。

避免在服用曲贝替定(Trabectedin)的患者中使用强效CYP3A抑制剂，例如口服酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、博赛泼维、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦、奈法唑酮、考尼伐坦。

如果必须短期使用（即少于14天）强效CYP3A抑制剂，应在曲贝替定输注结束后1周再给予强效CYP3A抑制剂，并在下一次曲贝替定输注前1天停用。

2、细胞色素CYP3A诱导剂的影响

曲贝替定与强效CYP3A诱导剂利福平合用，使曲贝替定的全身暴露量减少31%。

避免在服用曲贝替定的患者中使用强效CYP3A诱导剂，例如利福平、苯巴比妥、圣约翰草。

曲贝替定(Trabectedin)的特殊人群用药

1、妊娠

根据其作用机制，妊娠期间使用曲贝替定可能对胎儿造成伤害，尚无曲贝替定用于妊娠期的可用数据。

未在相关剂量下对曲贝替定进行动物生殖和发育研究，在妊娠大鼠中证实了曲贝替定的胎盘转移。告知孕妇对胎儿的潜在风险，尚不清楚指定人群的重大出生缺陷和流产的背景风险。

2、哺乳

尚无关于曲贝替定是否存在于人乳中、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的数据。

由于曲贝替定对母乳喂养婴儿存在潜在严重不良反应，建议哺乳期妇女在曲贝替定治疗期间停止哺乳。

3、有生育潜力的女性和男性

(1)、妊娠测试

在开始曲贝替定(Trabectedin)治疗前，验证有生育潜力女性的妊娠状态。

(2)、避孕

建议有生育潜力的女性患者在治疗期间，以及末次曲贝替定给药后至少2个月内使用有效的避孕措施。

曲贝替定可能损伤精子，导致可能的遗传和胎儿异常。

建议有生育潜力女性伴侣的男性在治疗期间，以及末次曲贝替定给药后，至少5个月内使用有效的避孕措施。

4、儿科使用

尚未在儿科患者中确立安全性和有效性。

5、老年用药

曲贝替定的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上受试者，无法确定他们的反应是否与年轻受试者不同。

6、肝功能不全

中度肝功能不全患者（胆红素水平高于正常值上限1.5至3倍，且AST和ALT低于正常值上限8倍）的曲贝替定平均暴露量比肝功能正常（总胆红素≤正常值上限，且AST和ALT≤正常值上限）患者高（97%），中度肝功能不全患者应减少曲贝替定(Trabectedin)剂量。

不可对重度肝功能不全患者（胆红素水平高于正常值上限3倍，且伴有任何AST和ALT升高）使用曲贝替定。

7、肾功能不全

轻度[肌酐清除率（CLcr）60–89mL/min]或中度（CLcr30–59mL/min）肾功能不全患者无需调整剂量。

尚未在重度肾功能不全（CLcr<30mL/min）或终末期肾病患者中评估曲贝替定的药代动力学。

曲贝替定(Trabectedin)用药过量

曲贝替定无特异性解毒剂，预计血液透析不能增强曲贝替定的消除，因为曲贝替定与血浆蛋白高度结合（97%），且并非显著经肾脏排泄。

曲贝替定(Trabectedin)作用机制

曲贝替定是一种烷化药物，可与DNA小沟中的鸟嘌呤残基结合，形成加合物，导致DNA螺旋向大沟弯曲。

加合物的形成触发一系列事件，可能影响DNA结合蛋白（包括一些转录因子）和DNA修复途径的后续活性，导致细胞周期紊乱并最终导致细胞死亡。

曲贝替定(Trabectedin)药代动力学

1、分布

曲贝替定与人血浆蛋白的结合率约为97%，与曲贝替定浓度（范围10ng/mL至100ng/mL）无关，曲贝替定的稳态分布容积超过5000L。

2、消除

曲贝替定的估计平均（%变异系数）清除率为31.5L/小时（50%），终末消除半衰期约为175小时。

3、代谢

CYP3A是负责曲贝替定肝脏代谢的主要CYP酶，曲贝替定被广泛代谢，给人施用后，在尿液和粪便中检测到的原型药物可忽略不计。

4、排泄

在实体瘤患者中，遵循3小时或24小时静脉输注14C标记的曲贝替定后，64%的给药总放射性剂量在24天内被回收，其中58%通过粪便排出，6%通过尿液排出。

曲贝替定(Trabectedin)特定人群药代动力学

以下人群特征对曲贝替定的药代动力学没有显著的临床影响：

性别、年龄、体重、体表面积、轻度肝功能不全，或轻度至中度肾功能不全。

重度肝功能不全、重度肾功能不全或终末期肾病，对曲贝替定暴露量的影响尚不清楚。

曲贝替定(Trabectedin)供应和储存

1、供应

曲贝替定装在含有1mg曲贝替定的单剂量玻璃瓶中供应，每盒包含一个西林瓶。

2、储存

将曲贝替定在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中储存。