尽管未达到预设的主要终点，但一项单中心、非随机、生物标志物选择的篮式II期POLAR研究表明，对于在接受铂类化疗后获得疾病控制的转移性胰腺癌患者中，采用PARP抑制剂奥拉帕利联合抗PD-1药物帕博利珠单抗的生物标志物指导的维持治疗策略是可行的，并在相当一部分患者中产生了持久的临床获益。在队列A（包含核心同源重组缺陷，即BRCA1、BRCA2和PALB2突变的患者）中，研究团队观察到较高的肿瘤缓解率、持久的疾病控制以及令人鼓舞的长期生存。

美国纽约威尔康奈尔医学院纪念斯隆凯特琳癌症中心的WungkiPark博士、EileenM.O’Reilly博士及其同事于2026年3月25日在《自然·医学》上发表了这些发现。他们指出，这些发现支持这样一种模式：DDR驱动的基因组不稳定性促进肿瘤免疫原性，同时承认免疫激活最终受到肿瘤微环境中其他抑制性特征的影响。

研究背景：胰腺癌的治疗挑战与现有策略

作者在背景中写道，鉴于长期化疗耐受性的挑战，降阶梯和维持治疗策略作为改善生活质量同时维持疾病控制的手段已获得越来越多的关注。奥拉帕利成为首个在基因选择的HRD胰腺癌患者（定义为胚系BRCA1或BRCA2突变）中证明临床获益的靶向维持治疗。

一小部分（1%）存在错配修复缺陷的胰腺癌患者，其特征为超突变表型，具有较高的突变衍生新抗原负荷，可从靶向PD1的免疫检查点阻断中获益。携带核心HRD突变（<9%）的胰腺癌患者也已证明从铂类治疗中获得显著的临床获益。PARP抑制剂作为单药以及与化疗联合，已在携带核心以及携带其他候选HRD基因突变的非核心HRD患者中进行了研究。

针对存在于超过90%胰腺癌中的KRAS突变的早期研究，已报告了令人鼓舞的安全性特征和临床活性的早期迹象。在一组经过筛选的可切除胰腺癌患者中，针对个性化或共享新抗原的新抗原靶向疫苗显示出令人鼓舞的安全性和临床活性的早期迹象，进一步强调了在基因组定义的胰腺癌亚群中免疫介导的疾病控制的潜力。

HRD的基因组特征与研究设计

过去十年的大规模测序工作揭示，HRD肿瘤中的基因组不稳定性与特征性的基因组特征相关，包括COSMIC特征3和大规模结构改变。这些结构改变包括大规模状态转换、杂合性缺失和端粒等位基因失衡，而这些事件数量升高的肿瘤已被证明对铂类化疗和PARP抑制更敏感。

其中一些突变模式，如移码插入缺失的增加和特定的基因组特征，尤其是在携带BRCA2突变的肿瘤中，可能有助于增强免疫原性。新兴数据表明，非核心HRD基因的突变可能赋予HRD样生物学特性，值得进一步的临床和机制评估。

基于PARP抑制在核心HRD肿瘤中的已知临床获益以及非核心HRD突变或铂类敏感性本身的探索性预测价值，POLAR研究将患者前瞻性地分为三个队列：（A）由BRCA1、BRCA2和PALB2突变定义的HRD；（B）非核心HRD基因突变；（C）无HRD突变的铂类敏感。在《自然·医学》发表的文章中，研究团队报告了所有三个队列的临床结局，以及转化分析，包括突变特征、新抗原和免疫相关因素，以识别与治疗反应相关的生物学特征。

疗效结果：队列A的临床获益

共有63名患者入组三个队列：队列A33人，队列B15人，队列C15人。队列A采用两阶段设计，共同主要终点为根据RECIST评估的客观缓解率至少43%和6个月无进展生存率至少77%。在队列A中20名可评估RECIST的患者中，ORR为35%（95%置信区间15-59%），而33名患者整个队列的6个月PFS率为64%（95%CI49-82%），未达到主要终点。中位随访37个月时，队列A的中位PFS和总生存期分别为8.3个月（95%CI5.3-未达到）和28个月（95%CI12-未达到），2年和3年OS率分别为56%（95%CI41-76%）和44%（95%CI28-69%）。

在队列B和C中，ORR分别为8%（95%CI0-38%）和14%（95%CI2-43%）；中位PFS分别为4.8个月（95%CI4.0-12）和3.3个月（95%CI1.9-4.8）；中位OS分别为18个月（95%CI13-未达到）和10个月（95%CI8.9-24）。预先计划的转化分析显示，循环肿瘤DNA反应、肿瘤浸润淋巴细胞增加和移码插入缺失新抗原富集与持久的临床获益相关。

作者评论与研究意义

作者评论道，尽管POLAR研究在BRCA1/BRCA2/PALB2突变队列A中未达到预设的共同主要终点，但这些阈值在罕见人群中是为了指导可行性和信号强度而有意设定得较高。对于一项非注册研究而言，该设计过于雄心勃勃。尽管如此，在部分患者中观察到了具有临床意义的信号，包括持久的缓解和延长的生存期。

这些结果为正在进行的随机研究以及未来的精准免疫治疗试验提供了依据，这些试验整合DDR状态、新抗原质量和TME重塑，以改善胰腺癌患者的结局。